RATIONALE POUR L’UTILISATION D’INSULINES NON-IMMUNOGÈNES PENDANT LA GROSSESSE-
Le glucose maternel traverse librement le placenta. L’insuline maternelle ne traverse pas le placenta à moins qu’elle ne soit liée à un anticorps IgG, qui la transporte à travers le placenta ou que l’insuline soit forcée à traverser le placenta par une perfusion élevée (6,7). On pense que la fœtopathie diabétique est le résultat d’une hyperinsulinémie fœtale (1-9). Ainsi, notre traitement doit être conçu pour normaliser les concentrations de glucose dans le sang maternel sans l’utilisation d’insulines exogènes qui traversent le placenta.
Le transfert placentaire d’insuline complexée avec de l’immunoglobuline a également été associé à la macrosomie fœtale chez les mères ayant un contrôle glycémique presque normal pendant la gestation. Menon et al. (8) ont signalé que l’insuline liée aux anticorps transférée au fœtus était proportionnelle à la concentration d’insuline liée aux anticorps mesurée chez la mère. De plus, la quantité d’insuline liée aux anticorps transférée au fœtus était en corrélation directe avec la macrosomie de l’enfant et était indépendante de la glycémie maternelle. En revanche, Jovanovic et al. (9) ont découvert que seule l’amélioration du contrôle de la glycémie, mise en évidence par des excursions glycémiques postprandiales plus faibles, mais pas des taux d’anticorps antiinsuline plus bas, était corrélée à un poids fœtal plus faible. Ils ont montré que les anticorps à l’insuline exogène n’influencent pas le poids de naissance des nourrissons.
L’insuline lispro est disponible dans le commerce depuis 10 ans. L’insuline lispro, un analogue de l’insuline humaine, a un pic d’action insulinique atteint dans l’heure qui suit l’injection et améliore ainsi significativement la glycémie postprandiale (10). La normoglycémie étant primordiale dans le traitement des femmes diabétiques enceintes, l’utilisation d’analogues de l’insuline semblerait bénéfique dans les soins de ces femmes si le profil de sécurité peut être documenté.
Les insulines humaines et hautement purifiées sont significativement moins immunogènes que les insulines mixtes bœuf-porc (11,12). On a signalé que le traitement à l’insuline humaine permettait d’améliorer les résultats de la grossesse et du nourrisson par rapport à l’utilisation d’insulines animales hautement purifiées (9). En 1999, le premier rapport sur l’innocuité et l’efficacité d’un analogue de l’insuline, le lispro (dont la séquence d’acides aminés de la chaîne β est inversée aux positions B28 et B29), a été publié et s’est révélé plus efficace que l’insuline humaine ordinaire pour normaliser la glycémie chez les femmes atteintes de diabète gestationnel (13). Cette insuline a rapidement abaissé les taux de glucose postprandiaux, diminuant ainsi les taux d’A1C, avec moins d’épisodes hypoglycémiques, et sans augmenter les taux d’anticorps anti-insuline.
Dans un essai clinique ouvert randomisé en groupes parallèles, Jovanovic et al. (13) ont étudié les effets métaboliques et immunologiques de l’insuline lispro et de l’insuline humaine ordinaire combinée à l’insuline basale chez des personnes atteintes de diabète gestationnel (DG) et ont constaté que, pendant un test de repas, les aires sous la courbe du glucose, de l’insuline et du peptide C étaient significativement plus faibles dans le groupe lispro. Les taux moyens de glucose postprandial à jeun et d’A1C étaient similaires dans les deux groupes. Le groupe lispro a connu moins d’épisodes d’hypoglycémie. Les deux groupes ont eu des résultats néonatals similaires. L’insuline lispro n’était pas détectable dans le sang du cordon ombilical lorsque les patientes recevaient des perfusions intraveineuses continues de lispro et de dextrose pendant la période intra-partum pour évaluer le transfert placentaire. Cependant, dans une étude de perfusion in vitro utilisant des placentas humains, on a constaté que l’insuline lispro traversait le placenta à des concentrations thérapeutiques supérieures à la normale, la concentration de lispro dans le perfusat fœtal atteignant jusqu’à 59 % de la concentration maternelle (7). Le mécanisme par lequel le placenta traite les concentrations thérapeutiques de lispro mérite d’être étudié plus avant.
L’innocuité et l’efficacité de l’insuline lispro ont été confirmées par d’autres (14-18). Lors d’un vaste essai clinique mené auprès de 213 patients atteints de DG (14) et ayant reçu une insulinothérapie (insuline ordinaire, n = 138 ; lispro, n = 75), aucune différence significative n’a été observée dans les résultats maternels ou fœtaux et aucune augmentation des événements indésirables avec l’utilisation de lispro, mais les valeurs d’A1C avant l’accouchement étaient plus faibles et la satisfaction des patients était plus élevée pour l’insuline lispro (P < 0.05).
Ces études appuient les recommandations selon lesquelles les femmes atteintes de DSG qui ne sont pas prises en charge de manière optimale par un régime alimentaire et de l’exercice physique ont besoin d’une insulinothérapie. L’insuline lispro provoque moins d’événements hypoglycémiques que l’insuline humaine régulière, et elle atténue davantage la réponse postprandiale que l’insuline humaine régulière. De plus, les taux d’anticorps de l’insuline lispro ne sont pas plus élevés que ceux observés avec l’insuline humaine régulière. L’insuline lispro, à l’exception de l’insuline lispro à forte dose utilisée pendant les études sur l’insuline placentaire (7), ne traverse pas le placenta vers le fœtus et peut donc être considérée comme une option de traitement chez les patients atteints de DG.
L’utilisation de l’insuline lispro dans le diabète prégestationnel est maintenant mieux documentée pour être sûre chez les femmes diabétiques de type 1. Diamond et Kormas (18) ont d’abord remis en question la sécurité de l’utilisation de l’insuline lispro pendant la grossesse dans une lettre adressée au New England Journal of Medicine en 1997. Ils ont fait état de deux patientes qui ont utilisé l’insuline lispro pendant leur grossesse et leur accouchement. L’une de ces grossesses a été interrompue à 20 semaines de gestation, et la seconde a donné naissance à un enfant apparemment en bonne santé après une césarienne élective, mais qui est décédé de façon inattendue trois semaines plus tard. Les deux enfants présentaient des anomalies congénitales, ce qui a amené les auteurs à se demander si l’insuline lispro pouvait avoir des effets téritogènes sur le fœtus, auquel cas elle ne devrait pas être utilisée pendant la grossesse. Le rapport suscite des inquiétudes quant à l’utilisation de l’insuline lispro pendant la grossesse, mais il ne fournit pas de preuves concluantes que l’insuline lispro est responsable des malformations des nourrissons mentionnés ci-dessus. En fait, il y a suffisamment de raisons de douter que l’insuline lispro soit à blâmer dans les cas décrits ci-dessus, puisque ces rapports de cas isolés ne faisaient pas partie d’une étude et qu’il n’y avait pas de groupe témoin. Par conséquent, ces résultats devraient stimuler les essais cliniques visant à vérifier la sécurité de l’insuline lispro pendant la grossesse, et non pas constituer une preuve de son innocuité. Les femmes enceintes ont été exclues des premiers essais cliniques sur l’insuline lispro. Cependant, certaines participantes sont tombées enceintes de façon inattendue pendant les essais et 19 enfants sont nés de ces mères qui utilisaient l’insuline lispro. Parmi ces naissances, un enfant avait un rein dysplasique droit, mais les 18 autres étaient en bonne santé (19).
Par la suite, Wyatt et al. (20) ont rapporté que l’insuline lispro est sécuritaire pour le traitement des femmes diabétiques de type 1. Dans cette analyse rétrospective des 500 grossesses au cours desquelles les femmes ont été traitées par l’insuline lispro avant et pendant l’organogenèse, on a recensé 27 enfants malformés (5,4 %). Les 27 anomalies congénitales sont toutes survenues chez les nourrissons nés de mères dont le taux d’A1C était >2 ET au-dessus de la moyenne d’une population normale.
L’insuline aspart, un analogue de l’insuline dont il a été démontré qu’il produisait un pic sanguin à 40 min et abaissait les niveaux de glucose postprandiaux significativement mieux que l’insuline humaine, n’a que 69% de l’activité IGF-I de l’insuline humaine. L’insuline aspart a été approuvée par la Food and Drug Administration pour un usage clinique en 1999. Des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’insuline aspart chez des volontaires sains non enceintes et des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 ont montré que l’insuline aspart a un début d’action plus rapide et une glycémie postprandiale plus faible que l’insuline humaine ordinaire (21-23). Des études de reproduction et de tératologie réalisées avec l’insuline aspart chez le rat et le lapin ont indiqué que, comme l’insuline humaine ordinaire, l’insuline aspart à des doses 3 à 200 fois supérieures aux doses sous-cutanées humaines typiques provoquait des anomalies fœtales. Ces effets sont probablement secondaires à l’hypoglycémie maternelle à des doses élevées (24).
À l’heure actuelle, les résultats concernant l’utilisation de l’insuline aspart pendant la grossesse sont très limités. Pettitt et al. (25) ont mené la première étude clinique visant à comparer l’efficacité à court terme de l’insuline aspart, de l’insuline ordinaire ou de l’absence d’insuline chez des patientes atteintes de DG. Quinze femmes atteintes de DG ont été soumises à un test de repas standard après avoir reçu de l’insuline ordinaire ou de l’insuline aspart pendant trois jours consécutifs (un jour était le jour de référence sans traitement). Le contrôle glycémique postprandial (mesuré par l’aire sous la courbe du glucose au-dessus de la ligne de base) a été significativement amélioré par l’insuline aspart par rapport à l’absence d’administration d’insuline exogène, tandis que l’insuline ordinaire n’a pas montré de différence significative par rapport à l’absence d’administration d’insuline exogène. Ces mêmes chercheurs ont ensuite observé un échantillon de 27 femmes randomisées pour recevoir soit de l’insuline aspart soit de l’insuline ordinaire pour le traitement prandial de leur intolérance aux glucides. Les deux groupes de traitement ont maintenu un bon contrôle global de la glycémie pendant l’étude. L’insuline aspart a été efficace pour réduire la concentration de glucose postprandiale par rapport à la ligne de base. Le traitement par l’insuline aspart a montré des valeurs de peptide C significativement plus basses que l’insuline ordinaire, comme le démontre la réduction significativement plus importante des valeurs de peptide C par rapport à la ligne de base. Aucun événement hypoglycémique majeur n’a été signalé dans cette étude. La liaison des anticorps spécifiques à l’insuline asparte et à l’insuline ordinaire est restée relativement faible (<1,5 % de liaison des anticorps spécifiques) pour les deux groupes de traitement tout au long de l’étude. Les échantillons de sérum du sang du cordon ombilical, prélevés immédiatement après l’accouchement, ont permis de détecter des taux élevés d’insuline (qu’il s’agisse d’insuline asparte ou d’insuline humaine ordinaire) uniquement si des taux de perfusion relativement élevés d’insuline et de glucose étaient administrés pendant le travail et l’accouchement (26). Les poids de naissance des nouveau-nés étaient similaires dans les deux groupes, et aucun cas de macrosomie n’a été signalé. Cette étude démontre que l’innocuité et l’efficacité globales de l’insuline asparte étaient comparables à celles de l’insuline humaine ordinaire chez les femmes enceintes atteintes de DSG. L’insuline aspart était plus efficace que l’insuline humaine régulière pour assurer le contrôle glycémique postprandial chez les femmes atteintes de DG.
Hod (27) a récemment présenté le plan d’étude d’un vaste essai clinique randomisé multicentrique multinational observant la sécurité et l’efficacité de l’insuline aspart pour le traitement du diabète de type 1. Dans le cadre de cet essai mené dans 17 pays et 90 centres, 330 femmes diabétiques de type 1 ont été randomisées pour recevoir soit de l’insuline humaine ordinaire, soit de l’insuline aspart. Jusqu’à présent, il n’y a pas eu de complications maternelles ou fœtales associées à l’insuline et rien ne prouve que l’insuline aspart soit tératogène.