L’essai IDEAL est un essai prospectif, multicentrique, ouvert, contrôlé et randomisé à l’échelle nationale dans lequel les patients atteints de MICI programmés pour une proctectomie de complétion et une IPAA seront randomisés entre avoir une iléostomie de dérivation (la stratégie » iléostomie « ) et ne pas avoir d’iléostomie de dérivation (la stratégie » sans iléostomie « ). L’étude ne peut être réalisée en aveugle car la présence d’une stomie ne peut être simulée et est évidente pour les patients et les praticiens. La durée de l’étude sera de 48 mois, et la durée du recrutement sera de 33 mois. La conception de l’étude est résumée dans la Fig. 1.
Organigramme de l’essai IDEAL
*Iléostomie dysfonctionnelle, RC : restauration de continuité
La liste de randomisation sera établie avant la mise en œuvre de l’étude avec un ratio d’allocation 1:1. Elle sera élaborée sous la responsabilité de la plateforme de recherche clinique, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM). Une liste randomisée générée par ordinateur sera établie selon un plan en blocs permutés. Deux indicateurs de stratification seront retenus : le centre et l’indice de masse corporelle (< ou ≥ 25 kg/m2).
Cet essai est soutenu par une subvention du ministère français de la Santé (PHRC-18_0764).
Endpoints
Le critère principal est la morbidité postopératoire globale à 6 mois, c’est-à-dire , le nombre de patients qui développent au moins une complication lors du suivi à 6 mois, englobant les complications chirurgicales et médicales, ainsi que la morbidité de la fermeture de l’iléostomie. Le délai de 6 mois est défini à partir de la proctectomie d’achèvement et est donc le même dans les deux groupes. Nous avons choisi un critère d’évaluation à 6 mois car la moitié des patients subiront une fermeture d’iléostomie 6 à 12 semaines après l’IPAA. Par conséquent, un critère d’un mois ou de trois mois serait trop court pour évaluer correctement la morbidité de la proctectomie complète +/- fermeture de l’iléostomie. De plus, une partie significative de la morbidité liée à une iléostomie défectueuse est survenue à long terme (c’est-à-dire après 30 jours) dans les études publiées précédemment.
Les critères d’évaluation secondaires sont les suivants : Morbidité majeure à 6 mois selon la classification de Clavien-Dindo, c’est-à-dire le nombre de patients qui développent au moins une complication majeure lors du suivi à 6 mois ; taux de réopération non planifiée à 6 mois, c’est-à-dire toute chirurgie abdominale non planifiée, qu’elle soit urgente ou élective, autre que la fermeture de l’iléostomie ; taux de fuite anastomotique à 6 mois évalué par un scanner avec injection d’iode, c’est-à-dire , abcès pelvien, air extradigestif pelvien, liquide libre pelvien ou infiltration pelvienne ; mortalité à 6 mois (liée ou non à la maladie) ; durée initiale et cumulée d’hospitalisation à 6 mois ; taux de réadmission non programmée à 6 mois, c’est-à-dire autre que pour fermeture d’iléostomie ; qualité de vie (QdV) globale et digestive évaluée par le score de qualité de vie globale de Cleveland (CGQL) et l’EuroQol Five-levels (EQ-5D-5 L) (c’est-à-dire les valeurs d’utilité des états de santé) à l’inclusion, valeurs d’utilité pour les états de santé) au début de l’étude et à 3 et 12 mois de la restauration de la continuité (c.-à-d., IPAA ou fermeture de l’iléostomie) ; résultats fonctionnels évalués par le Cleveland Pouch Functional score (PFS) à 3 et 12 mois de la restauration de la continuité ; résultats de la poche à 12 mois : échec de la poche (c.-à-d., avec iléostomie définitive), avec iléostomie définitive), rétrécissement anastomotique, poche en place et IPAA répété à 12 mois de la restauration de la continuité ; morbidité globale à 12 mois (c’est-à-dire le nombre de patients qui développent au moins une complication à 12 mois de la restauration de la continuité) ; et analyse coût-utilité à 12 mois, effectuée à 12 mois de la restauration de la continuité (cf. ‘ Evaluation économique’ ci-dessous). Bien que de nombreuses redo-IPAA soient réalisées après un an, il s’agit d’un critère d’évaluation secondaire et il n’a pas été jugé suffisamment pertinent dans cet essai pour prolonger son suivi.
Centres participants
Le recrutement sera effectué dans 15 hôpitaux universitaires publics français. Tous les sites participants signeront une convention avec la Direction de la recherche et de l’innovation clinique de l’APHM pour approbation éthique avant de commencer l’inclusion des patients. Tous ces centres sont des unités tertiaires expertes en MICI, car il a été démontré que l’IPAA doit être réalisée dans des centres de moyen à haut volume, à savoir ceux qui réalisent au moins 3 procédures d’IPAA par an .
Population étudiée
Les critères d’inclusion et de non-inclusion sont résumés dans le tableau 1. La proctectomie d’achèvement peut être indiquée après toute colectomie subtotale primaire, indépendamment à la fois de l’indication de la colectomie subtotale et du délai depuis l’intervention précédente. La RCH et l’IBDU sont définies selon les troisièmes directives de consensus de l’ECCO . Les critères d’exclusion sont les suivants : souhaite interrompre sa participation pendant l’étude ; et aucun bénéfice de l’IPAA (par exemple, iléostomie terminale définitive). Une fermeture précoce de la stomie due à un débit élevé avec déséquilibres électrolytiques n’est pas un critère d’exclusion.
Les critères de sélection sont à peine restrictifs mais doivent être suivis pour respecter les directives actuelles. Les patients nécessitant une proctectomie de complétion après une colectomie subtotale primaire représentent environ 40% de tous les patients atteints de MICI coliques nécessitant une IPAA. Il s’agit donc d’une situation fréquente et le fait de restreindre les critères d’inclusion à la seule proctectomie de finition plutôt que d’inclure toutes les IPAA permet d’obtenir une population plus homogène. De plus, l’IPAA en une étape est maintenant limitée à des cas très sélectionnés de MICI, comme expliqué ci-dessus dans la justification. L’inclusion des patients qui présentent une PAF a été jugée non pertinente, car ils subissent rarement une proctectomie complète et ne présentent pas d’inflammation rectale. Certains patients qui présentent une maladie de Crohn colique peuvent subir une IPAA. Cependant, ils ne sont pas les meilleurs candidats pour une proctectomie complète et une IPAA sans iléostomie, car ils sont exposés à un risque plus élevé d’échec de la poche que les patients atteints de RCH . Par conséquent, les patients atteints de la maladie de Crohn ne seront pas inclus dans l’étude.
Ethique
La recherche effectuée sera conforme à la déclaration d’Helsinki. Cette étude a été soumise à l’agence nationale du médicament (ANSM) et au comité d’éthique » CPP Sud-Est 3 » le 30 avril 2019 ; elle a été approuvée après corrections mineures. Avant la randomisation, un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les patients.
Schéma de l’étude
Randomisation
L’investigateur vérifiera l’éligibilité du patient au regard des critères d’inclusion et de non-inclusion. Après la délivrance d’une information orale concernant l’étude, le consentement écrit sera recueilli (jour de l’inclusion). Les deux stratégies seront expliquées aux patients avant l’inscription à l’étude, ainsi que leurs avantages et inconvénients. Pour l’évaluation pré-enregistrement, les patients inclus subiront un bilan préopératoire standard, conformément au protocole local. La randomisation sera effectuée par ordinateur au moins la veille de l’opération, et les résultats de la randomisation seront remis au patient au moins la veille de l’opération. Toutes les explications liées au contenu de la stratégie seront à nouveau expliquées au patient.
Intervention
Une consultation d’anesthésie est prévue avant la chirurgie selon les habitudes de chaque service. La participation à l’étude ne modifiera pas les procédures anesthésiques. Les modalités techniques de l’IPAA ne sont pas limitées, mais il est obligatoire que ces modalités soient identiques dans les deux groupes pour chaque centre en ce qui concerne le type d’approche (laparoscopique, mono-porte, robotique), le type d’anastomose (cousue main ou agrafée), le drainage pelvien et le drainage de la poche. La chirurgie ouverte peut être l’approche chirurgicale choisie pour certains patients, à condition qu’une approche mini-invasive ne puisse être réalisée en raison des antécédents chirurgicaux ou de contre-indications médicales, selon l’estimation du chirurgien responsable. Une poche en J sera obligatoire car c’est la poche de référence .
L’iléostomie défonctionnelle est une iléostomie à boucle de recouvrement, qui peut être façonnée dans la fosse iliaque droite ou gauche. L’utilisation d’une tige de stomie n’est pas obligatoire et laissée à l’appréciation du chirurgien. La fermeture de l’iléostomie sera effectuée 6 à 12 semaines après l’IPAA selon le protocole local ou plus tard en cas de septicémie pelvienne. Pendant la fermeture de la stomie, le type d’anastomose iléo-iléale (bout à bout ou côte à côte, cousue à la main ou agrafée) n’est pas limité. Un lavement CT peut être réalisé avant la fermeture de l’iléostomie pour évaluer l’absence de fuites anastomotiques, selon le protocole local.
Les patients randomisés dans le groupe expérimental seront traités par une proctectomie de complétion et la création d’une IPAA sans iléostomie de défonction, ce qui correspond à une IPAA modifiée en deux temps. Comme l’iléostomie de défonctionnement est omise dans ce groupe, un test de fuite anastomotique peut être effectué lorsque le chirurgien responsable le juge nécessaire. Cependant, le test de fuite anastomotique ne sera pas obligatoire.
Aucun soin ou intervention concomitant n’est interdit pendant l’essai.
Analyse statistique
Un calcul de la taille de l’échantillon sera effectué sur l’hypothèse formulée sur le critère primaire, c’est-à-dire la morbidité globale, évaluée 6 mois après la randomisation. Sur la base des rapports précédents, le taux de morbidité globale à 6 mois est de 30% en cas de non création d’iléostomie (c’est-à-dire le groupe expérimental) contre 55% dans le cas contraire (groupe témoin) . Avec le risque alpha et la puissance fixés à 0,05 et 0,80, respectivement, 88 patients doivent être inclus dans chaque groupe, soit 176 au total . En considérant un taux d’abandon de 10%, l’objectif est fixé à 194 patients.
La population d’analyse complète (incluant tous les sujets qui seront randomisés et qui seront au moins évalués au départ) sera utilisée dans l’analyse primaire, et la population per-protocole (incluant tous les sujets qui seront randomisés et qui n’auront pas de déviations majeures du protocole) sera utilisée dans l’analyse secondaire pour évaluer la robustesse des résultats. Les caractéristiques démographiques et de base seront résumées pour les deux groupes (groupe » témoin » et groupe » expérimental « ). Les scores des questionnaires de qualité de vie seront calculés à partir de l’algorithme fourni par les auteurs des outils. Aucune comparaison ne sera fournie conformément aux directives CONSORT.
Le critère d’évaluation primaire sera comparé entre les 2 groupes (test χ2 ou test exact de Fisher) pour l’analyse primaire. Une régression logistique sera effectuée pour ajuster les facteurs de confusion potentiels ; les variables pertinentes pour les modèles seront sélectionnées en fonction de leur intérêt clinique et/ou d’une p-value seuil ≤0,1 lors de l’analyse univariée. Les modèles finaux exprimeront les odd ratios et leurs intervalles de confiance à 95%. L’analyse non ajustée sera l’analyse primaire, et l’analyse ajustée sera une analyse complémentaire. Pour les critères d’évaluation secondaires, les données quantitatives seront comparées à l’aide du test t de Student ou du test U de Mann-Whitney en fonction de la distribution des variables, tandis que les données qualitatives seront comparées à l’aide du test χ2 ou du test exact de Fisher, selon le cas.
Pour l’analyse de la survie globale, la dernière date de contact connue sera utilisée pour les sujets qui ne sont pas décédés (les sujets seront considérés comme censurés). La survie globale sera estimée selon la méthode de Kaplan-Meier. Les comparaisons entre les 2 groupes seront réalisées avec le test du log rank pour les estimations de Kaplan-Meier. Des modèles de Cox seront créés.
Evaluation économique
Comme le recommande la Haute Autorité de Santé (HAS), le critère clinique utilisé pour l’analyse coût-utilité sera les QALYs (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation). Les scores d’utilité basés sur les préférences seront calculés à l’aide du questionnaire EQ-5D-5 L. Le résultat final de l’analyse économique est le ratio coût-utilité différentiel (ICUR), qui exprime les coûts supplémentaires par QALY supplémentaire. La perspective sera celle de la société (recommandation de la HAS). Une deuxième analyse sera menée du point de vue du prestataire de soins (c’est-à-dire l’hôpital). Cette analyse prendra en compte la différence entre les coûts et les tarifs payés pour chaque catégorie de coûts. L’analyse économique principale sera menée sur l’horizon temporel de l’essai IDEAL, c’est-à-dire un horizon de 12 mois, afin de saisir les conséquences immédiates et pertinentes des stratégies « sans iléostomie » et « avec iléostomie », période pendant laquelle toutes les données sur l’efficacité et les coûts seront précisément recueillies. Pour saisir les conséquences à long terme de l’intervention comparée, nous étendrons l’horizon temporel de l’analyse coût-utilité sur la durée de vie des patients. Les résultats de l’approche de modélisation contribueront au processus décisionnel en comparant nos résultats avec d’autres analyses économiques menées dans le domaine des maladies inflammatoires de l’intestin et en étudiant la survie et les coûts à long terme.
Collecte de données et suivi
Un formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) recueillera les données de base des patients (données sociodémographiques, telles que l’âge actuel, l’âge au moment du diagnostic de la RCH, le sexe, l’indice de masse corporelle, la prise de poids depuis la colectomie subtotale, le score ASA et le statut tabagique ; antécédents médicaux, tels que l’étendue de la RCH, la cholangite sclérosante primaire associée et les comorbidités associées ; les antécédents chirurgicaux, tels que les indications de la CST primaire, le délai entre la CST et l’IPAA, l’évolution postopératoire de la colectomie subtotale et les antécédents d’autres procédures chirurgicales ; les traitements actuels et antérieurs, tels que les anti-TNF, les traitements immunosuppresseurs et la corticothérapie ; et l’évaluation initiale de la qualité de vie, à l’aide du CGQL et de l’EQ-5D-5 L) ainsi que les données périopératoires, à court et à long terme selon les critères d’évaluation susmentionnés. Chaque patient participera à l’étude pendant 15 mois (car il y a des points de collecte de données à 12 mois du rétablissement de la continuité, qui est effectué jusqu’à 3 mois après l’IPAA en cas d’iléostomie défectueuse). Des examens cliniques seront effectués un et 6 mois après l’IPAA et 3 et 12 mois après la restauration de la continuité (c’est-à-dire soit l’IPAA soit la fermeture de la stomie).
Un suivi sera effectué pour s’assurer que les données sont exactes/complètes, que la sécurité et les droits des sujets sont protégés et que l’étude est menée conformément aux exigences réglementaires applicables. Aucune donnée individuelle désidentifiée au niveau des participants à l’essai clinique (IPD) ne sera partagée. Ce suivi (y compris la gestion des données et l’assurance qualité des données) sera assuré par le promoteur. Les contrôles suivants seront effectués : consentement éclairé, déviation du protocole, collecte des données, sécurité et droits des participants. Tous les eCRFs seront acheminés vers le centre de coordination, APHM (LBB). La saisie des données sera effectuée à l’aide de REDCap. L’assurance qualité sera effectuée à partir de la base de données finale (gestionnaire de données). La base de données sera transmise à l’équipe statistique (Aix-Marseille Univ, APHM, Plateforme de Recherche Clinique). Les informations sur l’étude de ce protocole ont été publiées sur clinicaltrials.gov. Le statut de cet essai est en attente : la première inclusion est estimée au 1er septembre 2019.
Sécurité du patient
Une analyse de sécurité sera réalisée par un comité de suivi indépendant sur la base du taux de fuite anastomotique dans le groupe expérimental (c’est-à-dire, groupe » sans iléostomie « ) : le seuil retenu sera de 15%, car il représente un taux de fuite anastomotique supérieur de 30% par rapport aux taux disponibles dans la littérature pour les cas de proctectomie complète avec iléostomie (8 à 16%) . La gestion des modifications du protocole et des événements indésirables suivra les procédures du département réglementaire du promoteur.
Règles de diffusion et de publication
Les résultats de l’étude seront présentés lors de réunions internationales, nationales et départementales et publiés dans une revue médicale internationale sous la supervision de l’investigateur.
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