BRAF-mutáció-pozitív rákos megbetegedések célzott kezelése:

A citogén-aktivált protein kináz (MAPK) kulcsfontosságú jelátviteli útvonal számos rákos megbetegedésben. A MAPK-útvonal különböző komponenseinek – különösen a BRAF-nak – a mutációit melanomában (50-60%), vastagbél- (10%), pajzsmirigy- (30-50%) és nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) (3%), valamint szőrsejtes leukémiában (100%) írták le. A BRAF egy szerin-treonin-kinázt kódol, amely a MAPK-szignalizáció downstream aktiválását okozza a MEK 1 és 2 foszforilációján, majd az ERK 1 és 2 foszforilációján keresztül.

A BRAF mutációit először 2002-ben írták le, a V600E a leggyakoribb mutáció. A BRAF aktiváló mutációi a BRAF és ezáltal a RAF-MEK-ERK jelátviteli kaszkád konstitutív aktivációjához vezetnek, ami elősegíti a sejtek proliferációját és túlélését, miközben gátolja az apoptózist, és így a rák növekedését ösztönzi.

A BRAF-mutációk azonosítása különböző tumortípusokban, valamint a vezető mutációként betöltött szerepük tisztázása vezetett a különböző ATP-kompetitív RAF-gátlók kifejlesztéséhez. A vemurafenib és a dabrafenib a két legkiterjedtebben vizsgált szer ebben az osztályban.

A BRAF mellett a MEK ellen irányuló szereket is vizsgálták a MAPK-útvonal gátlására, és különösen melanomában mutattak aktivitást. A tudományos indoklás és a klinikai vizsgálatokban bizonyított hatékonyság alapján e szerek közül néhányat melanoma kezelésére engedélyeztek. Számos vizsgálat van folyamatban, hogy más rákbetegségekben – különösen tüdő-, pajzsmirigy- és vastagbélrákban – is értékeljék szerepüket, amelyek mindegyikét az alábbiakban részletesebben tárgyaljuk.

BRAF- és MEK-gátlók melanomában

A melanomák többségében kimutatták a MAPK-útvonal magas konstitutív aktivitását. Eddig a BRAF és a MEK bizonyult klinikailag releváns komponensnek ebben az útvonalban, a BRAF és MEK ellen irányuló szerek hatékonysága bizonyított.

BRAF-gátlók tüdőrákban

BRAF-mutációkat a nem kissejtes tüdőrákok (NSCLC) 3%-ában jelentettek, csak az NSCLC adenokarcinóma altípusában. Bár nem gyakoriak, a BRAF-mutációk érvényes potenciális célpontot jelentenek, mivel több RAF-kinázgátló áll rendelkezésre. BRAF V600E mutációt az NSCLC 2%-ában jelentettek.

BRAF- és MEK-gátlók vastagbélrákban

BRAF-mutációt a vastagbélrákok mintegy 10-15%-ában jelentettek. Az adatok azt is alátámasztják, hogy a BRAF-mutáció jelenléte rossz prognosztikai tényező, valamint a KRAS vad típusú kolorektális rákban az EGFR-irányított terápiára adott válasz hiányának potenciális biomarkere. A melanomához hasonlóan a BRAF V600E a kolorektális rákban a szerin-treonin-kinázok RAF családjában leggyakrabban előforduló mutáció, de a melanomától eltérően a BRAF-gátlókra adott válasz ebben a rákban korlátozott volt.

.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.