Mialatt Lewis és Clarkkal a Louisiana Purchase-t fedezte fel, 1804. július végén megbetegedett. Július 31-én Floyd ezt írta a naplójába: “Nagyon beteg vagyok, és már egy ideje az vagyok, de újra visszanyertem az egészségemet”. Ezt a látszólagos gyógyulást azonban hamarosan súlyos rosszabbodás követte. William Clark úgy írta le Floyd halálát, hogy “nagy nyugalommal” halt meg, és hogy Floyd halála előtt azt mondta Clarknak: “Elmegyek. Kérlek, írj nekem egy levelet.”
A temetést megtartották, és Floydot egy, a Missouri folyóra néző sziklaszirtre temették. Az expedíció Floyd’s Bluffnak nevezte el a helyet a tiszteletére. Azon az éjszakán a Floyd folyó torkolatánál táboroztak le, “körülbelül 30 méter széles, gyönyörű este volt.”
Clark a Floyd halálához vezető állapotot epekólikának diagnosztizálta, bár a modern orvosok és történészek szerint Floyd halálát sokkal valószínűbb, hogy egy megrepedt vakbél okozta. A Floyd által leírt rövid “gyógyulás” a szerv megrepedése által nyújtott átmeneti megkönnyebbülést jelenthette, amelyet végzetes hashártyagyulladás követett volna. Ha ez lenne a helyzet, mivel abban az időben nem volt ismert gyógymód a vakbélgyulladásra, akkor sem járt volna jobban, ha az akkori legjobb orvosok kezelik.