Abstract
Háttér és célok. A miómák összefüggésbe hozhatók a meddőséggel. A mióma pszeudokapszula egy neurovaszkuláris köteg, amely a myometrium biológiájában részt vevő neurorostokban gazdag leiomyomákat veszi körül. A szerzők eseti-kontrollvizsgálattal értékelték a mióma pszeudokapszula (FP) vastagságát ultrahanggal (US) és a szövettani méréseket a miómák méhbeli elhelyezkedése szerint. Módszerek. 137 egymást követő, méhmióma miatt méheltávolításon átesett beteget vontak be, és 200 miómát értékeltek ki. A műtét előtt a betegek ultrahangos (US) vizsgálaton estek át a miómák számának, méretének és elhelyezkedésének értékelésére. A műtét után a myoma-pseudokapszula-myometrium mintákat egyetlen szakértő patológus mérte és értékelte. Mind az amerikai, mind a szövettani adatokat összegyűjtötték és statisztikailag elemezték. Eredmények. Eredményeink megerősítik az FP vastagságának releváns különbségét, különösen a submucosus LM-ek esetében az endometrium alatt képviselve. Az endometrium üregéhez közeli FP-k jelentősen vastagabbak voltak, mint mind az intramurális miómák, mind a subserosus miómák US (P=0,0001) és szövettani (P=0,0001) méréssel mért vastagsága. Az endometriális FP-k és az összes többi FP között egyértelmű határértéket találtunk 2 mm-nél (P=0,0001) mind az amerikai, mind a szövettani mérések esetében. Következtetés. Az FP vastagsága jelentősen nagyobb az endometriális üreg közelében, összehasonlítva mind az intramurális, mind a subserosus LM-ek vastagságával, ami akár a termékenységben, akár a myometriális gyógyulásban betöltött potenciális szerepére utal.
1. Bevezetés
A méh mióma vagy leiomioma (LM) világszerte a méheltávolítás leggyakoribb indikációja . Bár a miómás nők többsége tünetmentes, az LM-ek kóros méhvérzést, kismedencei fájdalmat és reproduktív diszfunkciót okozhatnak . Nehéz megbecsülni a méh LM-ek pontos előfordulási gyakoriságát, mivel az életkor előrehaladtával nő. A 40-60 év közötti betegek több mint 30%-ánál fordulhatnak elő . Napjainkban a méh LM-ek nemcsak a nők egészségére jelentenek problémát, hanem súlyos gazdasági terhet is. Becslések szerint a méhnyálkahártya LM-ek amerikai társadalmi költségei az ellátási költségek, a szülészeti kimenetelek és a kiesett munkaórák tekintetében magasabbak, mint a petefészek-, emlő- és vastagbélráké . Az elmúlt évtizedben számos farmakológiai és sebészeti kezelést javasoltak a méh LM-ek konzervatív kezelésére .
A termékenység megőrzése érdekében konzervatív kezelést kell javasolni a terhességre vágyó nőknek, különösen azoknak a fiatalabb betegeknek, akik asszisztált reprodukciós technikákat (ART) szeretnének alkalmazni. Általános egyetértés van abban, hogy a submucosalis LM-ek negatívan befolyásolják a termékenységet a mióma nélküli nőkhöz képest. Egy nemrégiben készült áttekintés arról számolt be, hogy az intramurális LM-ek egy bizonyos méret felett (>4 cm), még üregtorzulás nélkül is negatívan befolyásolhatják a termékenységet, a subserosalis LM-ek jelenléte pedig alig vagy egyáltalán nem befolyásolja a termékenységet .
Mindamellett néhány vizsgálat ellentmondásos eredményekről számolt be, és az adatok nagy része nem mutat különbséget az eredményekben, függetlenül a miómák méretétől. Vimercati és munkatársai megerősítették, hogy a >4 cm-es miómákkal rendelkező betegeknél a többi csoporthoz képest több ciklusra volt szükség a folyamatos terhesség eléréséhez. Ezzel szemben Oliveira és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy a < 4 cm-es subserosalis vagy intramuralis miómával rendelkező betegek IVF-ICSI eredményei (terhesség, beültetés és abortusz aránya) hasonlóak voltak, mint a kontrolloké és a > 4 intramuralis miómával rendelkező nőké.0 cm-es intramurális miómáknál alacsonyabb volt a terhességi arány, mint a ≤ 4,0 cm átmérőjű intramurális miómákkal rendelkező betegeknél.
Yan és munkatársai kimutatták, hogy a legnagyobb átmérőjű < 2,85 cm-es vagy a bejelentett átmérők összege < 2,95 cm-es intramurális miómákkal rendelkező nőknél jelentősen magasabb volt a szülés aránya, mint a nagyobb miómákkal rendelkező betegeknél. Szignifikáns negatív hatást észleltek a szülési arányra, amikor a legnagyobb átmérőjű, 2,85 cm-nél nagyobb intramurális miómákat vették figyelembe, összehasonlítva a mióma nélküli kontrollcsoporttal. Bár a nem üreget torzító miómák nem befolyásolják az IVF/ICSI eredményeit, a 2,85 cm-nél nagyobb méretű intramurális miómák jelentősen rontják az IVF/ICSI-n átesett betegek szülési arányát. A másik oldalon Savarelos és munkatársai arról számoltak be, hogy az intrakavitális torzulásban szenvedő és myomectomián átesett nőknél a későbbi terhességeknél szignifikánsan 21,7-ről 0%-ra (P< 0,01) csökkent a terhesség középső harmadában bekövetkező vetélések aránya. Ez az eredmény az élveszületési arány 23,3-ról 52,0%-ra (P< 0,05) történő növekedéséhez vezetett. Ezzel szemben Yarali és munkatársai megerősítették, hogy a beültetési és klinikai terhességi arányok hasonlóak voltak az intramurális és a subserosus miómák esetében (amelyek nem torzították a méh üregét). Horcajadas és munkatársai azzal zárták tanulmányukat, hogy nincs összefüggés a beültetés és a vetélés között a leiomyoma számával és méretével, bár a tanulmány középpontjában a génexpresszió áll, és nem a miómák helyzete, mérete és száma közötti összehasonlító vizsgálat.
Az LM-ek és a termékenység közötti összefüggés megértésére törekedve néhány szerző mélyen tanulmányozta az LM-ek anatómiai és biológiai szerkezetét, hogy még konzervatívabb és hatékonyabb kezeléseket fejlesszenek ki . A miómák anatómiai vizsgálataiból kiderült a mióma pszeudokapszulájának (FP), a miómát körülvevő egyfajta neurovaszkuláris kötegnek a neuroendokrin-biológiai szerepe a myometrium fiziológiájára . Számos tanulmány rávilágított az ilyen struktúra új endokrin funkciójára, amely potenciális szerepet játszhat a méh gyógyulásában és a termékenységben, különösen myomectomiát követően . Nemrégiben feltételezték, hogy az FP nem daganatos eredetű, hanem inkább az egészséges myometriumszövet védőszerkezete, amely fokozhatja a regenerációs mechanizmusokat .
Az FP jól ismert anatómiai egység, amely szonográfiailag és szövettanilag is értékelhető . Egy korábbi előzetes jelentésben , a szerzők vizsgálták a pszeudokapszula vastagságát a LM-ek méhbeli elhelyezkedése szerint, nagyfokú egyezést észlelve az ultrahang (US) és a szövettani mérés között. Mindazonáltal az FP jelentősen vastagabb volt a submucosus myomák felett mind az intramuralis, mind a subserosus LM-ekhez képest, ami a gyógyulási mechanizmusban betöltött potenciális szerepre utal. Az ilyen vizsgálat korlátai korlátozott számú beteget érintettek. Ezért az ilyen prospektív, egyetlen sebésszel végzett eset-kontroll vizsgálat célja az volt, hogy validálja a korábbi jelentésben felvetett eredményeket, és felmérje a mérési technikák megismételhetőségét egy nagy betegcsoportban.
2. Anyag és módszerek
A szerzők 2009 és 2015 között egy prospektív, egyközpontú vizsgálatot végeztek egy olasz társult egyetemi kórházban, a miómákban érintett és méheltávolításra tervezett betegek kohorszában. Minden kiválasztott beteg beleegyezett a kutatásban való részvételbe, valamint a műtétbe. A vizsgálat tervét az IRB jóváhagyta. Minden eljárás összhangban volt a Helsinki Nyilatkozat emberkísérletekre vonatkozó irányelveivel. Valamennyi bevont beteg miómával kapcsolatos tünetekre panaszkodott, például erős menstruációs vérzésre és kismedencei fájdalomra. A műtéti kezelés klinikailag indokolt volt, és a betegellátást nem változtatta meg a vizsgálatban való részvétel.
A méheltávolításra vonatkozó írásbeli, tájékozott és aláírt beleegyezést minden betegtől aláírták. Az endometrium hyperplasia, méhpolipok, méhnyak intraepithelialis neoplasia, méh- vagy méhnyakrák, igazolt vagy feltételezett primer adnexalis patológia, adenomyoma vagy adenomyosis esetei kizárásra kerültek a vizsgálatból.
A statisztikai elemzésből kizárták a rostokat, ha azok intraligamentárisan és/vagy az isthmás-nyaki régióban, valamint pedunculáltan kerültek feltérképezésre.
A műtét előtt a betegek a menstruációs ciklus első 10 napján ultrahangos vizsgálaton estek át a miómák számának, méretének és elhelyezkedésének értékelésére a Nemzetközi Nőgyógyászati és Szülészeti Szövetség (FIGO) LMs alosztályozási rendszere szerint, a következő besorolással: Csoport: FIGO 1&2 osztály, 2. csoport: FIGO 1&2 osztály: FIGO Classes 3&4, és 3. csoport: FIGO Classes 5&6 .
Megmértük továbbá a pszeudokapszula vastagságát (a myomát körülvevő fehér gyűrű) minden myoma esetében a korábbi jelentésben leírt módszerek szerint .
Az US-vizsgálatot és a méréseket egyetlen US-szakértő (A.T.) végezte. A következő US-rendszereket használták: Logic 7 Pro US-rendszer (GE-Kretz, Zipf, Ausztria) vagy Voluson 730 US-rendszer (GE-Kretz, Zipf, Ausztria) 3,8-5,2 MHz-es transzvaginális transzducerrel felszerelve. Mindkét gépet a gyártó Industries közepes minőségű, standard Doppler és szürkeárnyalatos US-beállítással telepítette.
A méheltávolításokat mind laparoszkópos, mind laparotomiás beállításban végezték a menstruációs ciklus első tíz napján. A műtét után a myoma-pseudokapszula-myometrium mintákat egyetlen szakértő patológus (M.P.) mérte és értékelte, a betegek adataira vakon. A patológiai elemzést az előző jelentésben leírt módszerrel végeztük . Ezt követően mind az amerikai, mind a szövettani adatokat összegyűjtöttük, és statisztikai elemzésre elküldtük e nemzetközi kutatócsoport egyik tagjának, majd az összes eredményt elemeztük, és a kéziratot e csoport három tagja fogalmazta meg.
3. Statisztikai elemzés
Az FP méréseket Q-Q ábrák segítségével teszteltük a normális eloszlásra. Mindkét, US és szövettani módszerrel mért LM vastagságot egyirányú ANOVA teszttel elemeztük. A <0,05 P-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Az ANOVA-módszer kiterjesztésével minden párnál Student’s T-tesztet (<0,05, minden párnál Tukey-Kramer-tesztet (<0,05) használtunk a Best Hsus MCB (<0,05) és Dunnett (<0,05) összehasonlítással. A feltáró elemzést három felosztással történő partícióval végeztük, mivel nem létezett előzetes modell. Pearson korrelációt alkalmaztunk annak megállapítására, hogy létezik-e pozitív korreláció a két mérés között, mivel az adatok normális eloszlásúak (Q-Q ábrák nem láthatóak). A görbe alatti területet ROC-görbékkel végeztük. Az elemzéseket a JMP 9 statisztikai csomag (SAS) és az SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) segítségével végeztük.
4. Eredmények
A vizsgálatba százharminchét egymást követő, LM miatt méheltávolításon átesett beteget vontunk be. A fa FIGO-osztályozási csoportokban normális eloszlás volt megfigyelhető. Az összes enukleált LM 200 volt: 62 mióma a FIGO 1&2 osztályban, 73 a FIGO 2&3 osztályban és 65 a FIGO 5&6 osztályban.
Az endometrium üregéhez közeli miómák jelentős mértékben (P=0.0001) vastagabbak voltak, mint mind az intramuralis, mind a subserosus LM-ek az US ( versus és mm), illetve a szövettan ( versus és mm) alapján mértek.
A három csoport között mindkét mérés esetében szignifikáns különbség volt megfigyelhető az összes fent említett teszt segítségével (1(a) és 1(b) ábra).
(a)
(b)
(a)
(b)
A feltáró elemzés során egyértelmű határértéket találtunk 2 mm-nél (P=0,0001) az endometrium közeli FP-k és az összes többi FP között akár az amerikai, akár a szövettani mérések esetében. A görbe alatti terület 0,949 volt az US esetében és 0,953 a szövettan esetében a méhnyálkahártya-üregi miómák esetében (2. ábra).
Az ultrahangos és szövettani mérések közötti korreláció közel 1 volt, ami azt jelzi, hogy az ultrahangos és szövettani mérések pozitívan korrelálnak (0,954 P=0,000) (Pearson korreláció).
5. Megbeszélés
A szerzők megállapították, hogy az FP vastagsága szignifikánsan különbözött a LMs méh pozíciója szerint. A submucosus LM-ek FP-je jelentősen vastagabbnak tűnik az intramuralis és a subserosus LM-ekhez képest. Az FP ezen jellemzőit lokalizációjuktól függően mind a műtét előtti US, mind a szövettani vizsgálatok során megfigyelték, és az US és a szövettani mérések nagymértékben korreláltak egymással. A tanulmány egyik fő erőssége a korábbiakhoz képest a bevont betegek nagy kohorszában rejlik.
A submucosalis miómák statisztikailag szignifikánsan negatív hatással vannak a klinikai terhességi arányokra, amint arról egy 13 tanulmányból álló metaanalízis beszámolt ; a tanulmány az intramuralis miómák kisebb mértékű hatását is kimutatta a klinikai terhességi arányokra. A szülési arányokat illetően a submucosalis és intramuralis miómák negatív hatást mutattak. Ezzel szemben a subserosalis myomák nem mutattak semmilyen hatást a klinikai terhességi és a szülési arányokra.
Pritts és munkatársai metaanalízise kimutatta, hogy a miómák általában a termékenység statisztikailag szignifikáns csökkenésével járnak, ami a klinikai terhességi és szülési arányokat illeti, és ezzel párhuzamosan a vetélési arányok növekedésével. A submucosalis miómák mutatták a legnagyobb negatív statisztikai korrelációt a klinikai terhességi arányok tekintetében, így az intramuralis miómák szignifikánsan alacsonyabb születési arányt és magasabb vetélési arányt eredményeztek.
Pritts és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy mind a submucosalis, mind az intramuralis miómákban szenvedő betegek reproduktív kimenetele rosszabb, mint a mióma nélküli betegeké.
A submucosus és intramuralis LM-ek tehát a méh üregének és kontraktilitásának megváltozása miatt jobban érintettek a sterilitási és meddőségi esetekben, míg a subserosus miómák a jelek szerint nem generálnak nyilvánvaló termékenységi problémát.
Ezek a sebészeti következtetések ellentmondanak a szubmucosus miómákkal rendelkező méhek endometrium-receptivitására összpontosító vizsgálatoknak, amelyek szerint az intramuralis miómák sebészeti eltávolítása nem javította az eredményeket. Rackow és munkatársai arról számoltak be, hogy az endometrium receptivitás markerei jelentősen csökkennek a submucosalis miómákban, míg ugyanez nyilvánvaló az intramuralis miómák esetében , különösen a HOXA10 gén esetében. Intramurális myomectomiák után statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg Unlu és munkatársai ezekben a receptivitásmarkerekben, de sajnos a submucosalis myomectomiákban nem tapasztaltak ilyen hatást. Összességében csak ez a két tanulmány létezik az endometrium receptivitásával és a myomectomiával kapcsolatban. Bár a bizonyítékok még mindig minimálisak, feltételezzük, hogy az intramurális és szubmucosális miómák eltávolítása után a jobb beültetési arány egyik tényezője a beültetési profil javulása. Bár a pszeudokapszula megőrzésével nem érhető el korai posztoperatív szövődmény és jó termékenységi arány , új vizsgálatokat kell végezni a mióma pszeudokapszula megőrzésének és a beültetési markerek szerepével kapcsolatban.
A másik oldalról eddig számos más elméletet dolgoztak ki a submucosalis myomectomia utáni termékenységi arányok javítására. Horne és munkatársai áttekintették az elméleteket, mint az endometrium üregének mechanikai torzulása, a myometriumrétegen belüli junctionalis zóna megszakadása, az angiogén faktorok kóros expressziója miatt megváltozott érrendszer, a gyulladás által közvetített változások az endometriumban, és utolsó újdonságként az endometrium receptivitási faktorainak megváltozása.
A fenti műtéti bizonyítékok tükrében összefüggésbe tudtuk hozni az FP nagyobb vastagságát a szubmukózus, majd az intramurális LM-ekben. A lehetséges elméletek közül, amelyeket a miómák termékenységet károsító hatásának magyarázatára javasoltak , bár nincs egyértelmű magyarázatunk arra, hogy miért van a LM-ek vastagságának növekedése a submucosus és intramuralis LM-ekben, ezt a bizonyítékot figyelembe kell vennünk és tovább kell tanulmányoznunk.
A pszeudokapszula vastagságának a termékenységre gyakorolt potenciális hatásával kapcsolatban megfogalmazott elméleteink a jövőbeli vizsgálathoz figyelembe veszik a mechanikai okokat és a genetikai expressziós komponensek különbségeit.
A miómákat körülvevő pszeudokapszula összenyomott myometriumból áll, amely idegeket és vérereket tartalmaz, amelyek a szomszédos myometriumban folytatódnak . A méhsztróma talán nem teszi lehetővé az intramurális pszeudokapszula kialakulását, mint az endometrium üregéhez közeli miómák esetében. Ezenkívül a szubmukózus LM-eket körülvevő egyik leggyakrabban megfigyelt endometrium szövettani elváltozás a mirigysorvadás és a fekélyesedés, amely az LM-ek feletti endometrium proximális és disztális részét is érinti . Lehetséges, hogy a submucosus LM-ek legvastagabb FP-je részt vesz az endometrium módosításában, amely következetesen csökkenti a női termékenységet. A szubmukózus LM-ek FP-növekedése csökkentheti és hátrányosan befolyásolhatja a felette lévő endometriumot, atrófiássá válva. Nem világos, hogy az FP vastagságának növekedése növeli-e a neuroendokrin rostok normális kvótájának mennyiségét is . Normális esetben mind a 9.5 fehérje géntermék (PGP9.5), mind az oxitocin nem mutatott szignifikáns különbséget az FP és a szomszédos normál myometrium közötti sűrűségben, függetlenül a mióma méhen belüli elhelyezkedésétől. A neuroendokrin PGP9.5 immunreaktív idegrostok részt vehetnek a méh LM-ek patofiziológiájában, és befolyásolhatják az izomkontraktilitást, a méhperisztaltikát és az izomgyógyulást.
A másik oldalról a pszeudokapszulás érrendszer az érarchitektúra rendezetlenségével, az érpárhuzamosság hiányával és változó érközi távolságokkal jelentkezik. Az erek helyenkénti eltérő sűrűsége a pszeudokapszula abnormális érelágazódását jelezte, és néhány megszakítás nélküli érfal az erek tekervényességére utalt. Voltak olyan érterek, amelyek nem érintkeztek más erekkel (“zsákutcás” erek). Minden korábbi adat a rosszindulatú daganatos erek geometriai jellemzőit mutatja . A másik oldalról a miómák és a szomszédos endometrium között különbségek mutatkoznak a genetikai profilban. Az angiogenezis promóterek expressziója csökkent a myometriumhoz képest, míg az angiogenezis inhibitor előfutára csökkent expresszióval rendelkezik az endometriumhoz képest. Ez magyarázza a csökkent mikrovaszkuláris sűrűséget a miómákban az endometriumhoz képest . Nyilvánvaló, hogy a különböző elhelyezkedésű miómák, azok pszeudokapszulái és a szomszédos endometrium között kiterjesztett microarray-elemzést kell végezni. A különböző lokalizációjú pszeudokapszulákat különböző szövetekként kell vizsgálni. A jelenlegi adatok alapján a pszeudokapszulák angiogenezise fokozott, még inkább, mint a közeli myometriumé . Ezekből az adatokból ez a myometriumból, de nem a mióma, míg a MED12 szekvencia eredményei a pszeudokapszula és a mióma között, a pszeudokapszula nem daganatos eredetére utalnak . Ezenkívül a szoliter és többszörös tumorokat különböző halmazokban kell elemezni, mert a többszörös miómák MED-12 társult mechanizmusokból erednek, míg a szoliterekre nem ez a helyzet .
Az FP fontossága miatt a myometrium izomfiziológiájában, a submucosus LM-ek esetében a sebészeti kezelés nem lehet megfelelő az FP kímélése, az LM neurovaszkuláris kötegének megmentése érdekében. Tekintettel arra, hogy az FP-t meg kell őrizni a myomectomiás eljárás során, a klasszikus hiszteroszkópos szeletelés a myometriummal összefüggésben nem tudta biztosítani a “myometrium kímélő” megközelítést és ezáltal a pszeudokapszula épségét. Nemrégiben a “hideg hurok” hiszteroszkópos myomektómiáról számoltak be, mint biztonságos és hatékony eljárásról az intramurális fejlődésű, szubmukózus LM-ek eltávolítására. Ez a technika lehetővé teszi az FP (3. ábra) és a környező egészséges myometrium mechanikus azonosítását és kímélését, a LM-et a myometriumhoz rögzítő FP kötőhídjainak elvágását, elektromos áram használata nélkül. A hideg hurok myomectomián átesett betegek nagy csoportjának retrospektív elemzésében Mazzon és munkatársai 4,29%-os műtét utáni szinechiarátáról számoltak be, amelyből 3,94 könnyű szinechia volt, amelyet a hiszteroszkóp hegyével távolítottak el a 2 hónappal a műtét után végzett utóhisztroszkópia során. A szerzők arról számoltak be, hogy a FP és a myometrium integritásának megőrzése nagyon kevés műtéti szövődménnyel és fokozott gyógyulással, a méhrepedés kockázatának csökkentésével, valamint jó termékenységi rátával és szülési eredményekkel járt együtt.
Az intramurális LM-ekkel kapcsolatban már publikáltak tanulmányokat, amelyek kiemelik az intrakapszuláris technika fontosságát a myometrium integritásának megőrzése érdekében a LM-ek enukleációja során, kímélve a pszeudokapszulát (4. ábra) . A tanulmány eredményeinek és a korábbi jelentéseknek a fényében a szerzők megerősítették, hogy az FP-t mindig meg kell őrizni, amennyire csak lehetséges, a myomectomiás eljárás során, hogy jobb legyen a myometrium cicatrizációja és jobb eredményt érjünk el a későbbi fertilitás során.
6. Következtetések
Az LM-ek és azok termékenységi vonatkozásai iránti növekvő érdeklődésre való tekintettel az FP értékelése új távlatokat nyithat a klinikai kutatásban és a méh myomák kezelésében, a myometriumra és a műtét utáni myometriumgyógyulásra gyakorolt neuroendokrin és biológiai szerepe miatt. Eredményeink megerősítik az FP vastagságának releváns különbségét, különösen megvastagodva az endometrium alatt a szubmukózus LM-ek esetében. Mivel a szubmukózus LM-eket tudományosan nagyrészt a sterilitás és a meddőség okaként írják le, az FP-t jobban meg kell vizsgálni a megőrzésének lehetséges fontossága szempontjából a termékenység fokozása érdekében, a myomectomia utáni gyógyulással és a méhen belüli adhézió elkerülésével is összefüggésben. A jövőbeni vizsgálatoknak a LM-ek térfogata és az FP vastagsága közötti összefüggésre, a neurorostok mennyiségére, valamint az orvosi, műtéti és termékenységi eredményekre gyakorolt szerepére kell összpontosítaniuk.
Érdekütközések
A szerzők igazolják, hogy e cikkel kapcsolatban nincsenek tényleges vagy potenciális összeférhetetlenségek, és feltárnak minden olyan közvetlen vagy közvetett pénzügyi érdekeltséget vagy kapcsolatot, illetve egyéb helyzetet, amely felvetheti az elfogultság kérdését a közölt munkában vagy a megfogalmazott következtetésekben, következményekben vagy véleményekben, beleértve a vonatkozó kereskedelmi vagy egyéb finanszírozási forrásokat az egyes szerzők vagy a társult osztályok vagy szervezetek számára, személyes kapcsolatokat vagy közvetlen tudományos versenyt.