Mentre esplorava l’Acquisto della Louisiana con Lewis e Clark, si ammalò alla fine di luglio 1804. Il 31 luglio, Floyd scrisse nel suo diario: “Sono molto malato e lo sono stato per qualche tempo, ma ho recuperato di nuovo la mia salute”. Tuttavia, questa apparente guarigione fu presto seguita da una grave svolta in peggio. William Clark descrisse la morte di Floyd come una morte “con molta compostezza” e che prima di morire Floyd disse a Clark: “Sto andando via. Per favore, scrivimi una lettera.”
Si tenne un funerale e Floyd fu sepolto su una scogliera che domina il fiume Missouri. La spedizione chiamò la località Floyd’s Bluff in suo onore. Quella notte si accamparono alla foce del fiume Floyd, “circa 30 metri di larghezza, una bella serata…”
Clark diagnosticò la condizione che portò alla morte di Floyd come colica biliare, anche se i medici e gli storici moderni ritengono che la morte di Floyd sia stata più probabilmente causata dalla rottura dell’appendice. La breve “guarigione” descritta da Floyd potrebbe aver rappresentato il sollievo temporaneo dato dallo scoppio dell’organo, che sarebbe stato seguito da una peritonite fatale. Se così fosse stato, poiché a quel tempo non si conosceva alcuna cura per l’appendicite, non sarebbe stato meglio se fosse stato con i migliori medici dell’epoca.