AVVERTENZE
Reazioni anafilattiche, sensibilità incrociata con altri agenti alchilanti
Reazioni anafilattiche incluse quelle con esiti fatali sono state riportate in associazione alla ciclofosfamide.
È stata riportata una possibile sensibilità incrociata con altri agenti alchilanti.
Mielosoppressione, immunosoppressione, infezioni
Il trattamento con ciclofosfamide può causare mielosoppressione e soppressione significativa delle risposte immunitarie.
La mielosoppressione indotta dalla ciclofosfamide può causare leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associata ad un maggior rischio di eventi emorragici) e anemia.
L’immunosoppressione grave ha portato a infezioni gravi, talvolta fatali. Sono stati riportati anche sepsi e shock settico. Le infezioni riportate con ciclofosfamide includono polmoniti, così come altre infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie.
Le infezioni latenti possono essere riattivate. La riattivazione è stata riportata per varie infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie.
Le infezioni devono essere trattate in modo appropriato.
La profilassi antimicrobica può essere indicata in alcuni casi di neutropenia a discrezione del medico responsabile.
In caso di febbre neutropenica, devono essere somministrati antibiotici e/o antimicotici.
La ciclofosfamide deve essere usata con cautela, se mai, in pazienti con grave compromissione della funzione del midollo osseo e in pazienti con grave immunosoppressione.
A meno che non sia essenziale, la ciclofosfamide non deve essere somministrata a pazienti con una conta leucocitaria inferiore a 2500 cellule/microlitro (cellule/mm3) e/o una conta piastrinica inferiore a 50.000 cellule/microlitro (cellule/mm3).
Il trattamento con ciclofosfamide può non essere indicato, o deve essere interrotto, o la dose ridotta, in pazienti che hanno o che sviluppano una grave infezione.
In linea di massima, la caduta della conta delle cellule del sangue periferico e dei trombociti e il tempo necessario per il recupero possono aumentare con l’aumento delle dosi di ciclofosfamide.
I nadir della riduzione della conta dei leucociti e dei trombociti sono solitamente raggiunti nella prima e seconda settimana di trattamento. Il midollo osseo recupera relativamente rapidamente, e i livelli di conta delle cellule del sangue periferico si normalizzano, di regola, dopo circa 20 giorni.
Si deve prevedere una grave mielosoppressione soprattutto nei pazienti pretrattati con e/o che ricevono una chemioterapia e/o radioterapia concomitante.
Un attento monitoraggio ematologico è richiesto per tutti i pazienti durante il trattamento.
Tossicità del tratto urinario e renale
Cistite emorragica, pielite, ureterite ed ematuria sono state riportate con la terapia con ciclofosfamide. Ulcerazione/necrosi della vescica, fibrosi/contrattura e cancro secondario possono svilupparsi.
L’urotossicità può richiedere l’interruzione del trattamento.
La cistectomia può rendersi necessaria a causa di fibrosi, sanguinamento o malignità secondaria.
Sono stati riportati casi di urotossicità con esiti fatali.
L’urotossicità può verificarsi con l’uso a breve e lungo termine della ciclofosfamide. Sono stati riportati casi di cistite emorragica dopo dosi singole di ciclofosfamide.
Il precedente o concomitante trattamento con radiazioni o busulfan può aumentare il rischio di cistite emorragica indotta da ciclofosfamide.
La cistite è, in generale, inizialmente abatterica. Può seguire una colonizzazione batterica secondaria.
Prima di iniziare il trattamento, è necessario escludere o correggere eventuali ostruzioni del tratto urinario. Vedere paragrafo 4.3.
Il sedimento urinario deve essere controllato regolarmente per la presenza di eritrociti e altri segni di uro/nefrotossicità.
La ciclofosfamide deve essere usata con cautela, se mai, in pazienti con infezioni attive del tratto urinario.
Un trattamento adeguato con mesna e/o forte idratazione per forzare la dieresi può ridurre notevolmente la frequenza e la gravità della tossicità della vescica. È importante assicurare che i pazienti svuotino la vescica a intervalli regolari.
L’ematuria di solito si risolve in pochi giorni dopo l’interruzione del trattamento con ciclofosfamide, ma può persistere.
Di solito è necessario interrompere la terapia con ciclofosfamide nei casi di cistite emorragica grave.
La ciclofosfamide è stata anche associata a nefrotossicità, compresa la necrosi tubulare renale.
Iponatriemia associata ad aumento dell’acqua totale del corpo, intossicazione acuta da acqua e una sindrome simile alla SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico) sono stati riportati in associazione alla somministrazione di ciclofosfamide. Sono stati riportati esiti fatali.
Cardiotossicità, uso in pazienti con malattia cardiaca
Miocardite e miopericardite, che possono essere accompagnati da significativo versamento pericardico e tamponamento cardiaco, sono stati riportati con la terapia con ciclofosfamide e hanno portato a grave, a volte fatale insufficienza cardiaca congestizia.
L’esame istopatologico ha mostrato principalmente miocardite emorragica. L’emopericardio si è verificato secondariamente alla miocardite emorragica e alla necrosi miocardica.
Tossicità cardiaca acuta è stata riportata con una singola dose di meno di 2mg/kg di ciclofosfamide.
In seguito all’esposizione a regimi di trattamento che includevano ciclofosfamide, sono state riportate aritmie sopraventricolari (incluse fibrillazione atriale e flutter) così come aritmie ventricolari (incluso grave prolungamento del QT associato a tachiaritmia ventricolare) in pazienti con e senza altri segni di cardiotossicità.
Il rischio di cardiotossicità da ciclofosfamide può essere aumentato, ad esempio, in seguito a dosi elevate di ciclofosfamide, in pazienti di età avanzata e in pazienti con precedente trattamento radiante della regione cardiaca e/o precedente o concomitante trattamento con altri agenti cardiotossici. Vedere paragrafo 4.5.
Particolare cautela è necessaria in pazienti con fattori di rischio per la cardiotossicità e in pazienti con malattia cardiaca preesistente.
Tossicità polmonare
Pneumonite e fibrosi polmonare sono state riportate durante e dopo il trattamento con ciclofosfamide. Sono stati riportati anche malattia veno-occlusiva polmonare e altre forme di tossicità polmonare.
Sono stati riportati casi di tossicità polmonare con conseguente insufficienza respiratoria.
Mentre l’incidenza della tossicità polmonare associata alla ciclofosfamide è bassa, la prognosi dei pazienti affetti è scarsa.
L’insorgenza tardiva della polmonite (maggiore di 6 mesi dopo l’inizio della ciclofosfamide) sembra essere associata a una mortalità particolarmente elevata. La polmonite può svilupparsi anche anni dopo il trattamento con ciclofosfamide.
Tossicità polmonare acuta è stata riportata dopo una singola dose di ciclofosfamide.
Malignità secondarie
Come tutte le terapie citotossiche, il trattamento con ciclofosfamide comporta il rischio di tumori secondari e dei loro precursori come sequele tardive.
Il rischio di cancro del tratto urinario così come il rischio di alterazioni mielodisplastiche, che progrediscono in parte in leucemie acute, è aumentato. Altre neoplasie riportate dopo l’uso di ciclofosfamide o regimi con ciclofosfamide includono linfoma, cancro alla tiroide e sarcomi.
In alcuni casi, la seconda neoplasia si è sviluppata diversi anni dopo che il trattamento con ciclofosfamide era stato interrotto. La malignità è stata riportata anche dopo l’esposizione in utero.
Malattia epatica veno-occlusiva
La malattia epatica veno-occlusiva (VOLD) è stata riportata in pazienti che hanno ricevuto ciclofosfamide.
Un regime citoriduttivo in preparazione al trapianto di midollo osseo che consiste in ciclofosfamide in combinazione con irradiazione del corpo intero, busulfan o altri agenti è stato identificato (vedere paragrafo 4.5) come un importante fattore di rischio per lo sviluppo di VOLD. Dopo la terapia citoriduttiva, la sindrome clinica si sviluppa tipicamente da 1 a 2 settimane dopo il trapianto ed è caratterizzata da improvviso aumento di peso, epatomegalia dolorosa, ascite e iperbilirubinemia/jaundice.
Tuttavia, è stato riportato che la VOLD si sviluppa gradualmente anche in pazienti che ricevono dosi immunosoppressive a lungo termine di ciclofosfamide a basso dosaggio.
Come complicazione della VOLD, possono svilupparsi sindrome epatorenale e insufficienza multiorgano. Sono stati riportati esiti fatali di VOLD associata a ciclofosfamide.
I fattori di rischio che predispongono un paziente allo sviluppo di VOLD con la terapia citoriduttiva ad alte dosi includono:
– disturbi preesistenti della funzione epatica,
– precedente radioterapia dell’addome, e a- basso performance score.
Genotossicità
La ciclofosfamide è genotossica e mutagena, sia nelle cellule somatiche che in quelle germinali maschili e femminili. Pertanto, le donne non devono rimanere incinte e gli uomini non devono avere figli durante la terapia con ciclofosfamide.
Sia le donne che gli uomini dovrebbero aspettare almeno 6-12 mesi dopo l’interruzione della ciclofosfamide prima di tentare di concepire o generare un bambino.
I dati sugli animali indicano che l’esposizione degli ovociti durante lo sviluppo follicolare può risultare in una diminuzione del tasso di impianti e gravidanze vitali, e in un aumento del rischio di malformazioni. Questo effetto deve essere considerato in caso di intenzione di fecondazione o gravidanza dopo l’interruzione della terapia con ciclofosfamide. La durata esatta dello sviluppo follicolare negli esseri umani non è nota, ma può essere più lunga di 12 mesi.
Le donne e gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante questi periodi di tempo.
Fertilità, vedere paragrafo 4.6.
Malfunzionamento della guarigione delle ferite
La ciclofosfamide può interferire con la normale guarigione delle ferite.
PRECAUZIONI
Alopecia
È stata riportata alopecia che può verificarsi più comunemente con l’aumento delle dosi.
L’alopecia può progredire fino alla calvizie.
I capelli possono ricrescere dopo il trattamento con il farmaco o anche durante il trattamento continuato con il farmaco, anche se possono essere diversi per struttura o colore.
Nausea e vomito
La somministrazione di ciclofosfamide può causare nausea e vomito.
Si devono considerare le linee guida attuali sull’uso di antiemetici per la prevenzione e il miglioramento di nausea e vomito.
Il consumo di alcol può aumentare il vomito e la nausea indotti dalla ciclofosfamide.
Stomatite
La somministrazione di ciclofosfamide può causare stomatite (mucosite orale).
Si devono prendere in considerazione le attuali linee guida sulle misure per la prevenzione e il miglioramento della stomatite.
Somministrazione parassitaria
L’effetto citostatico della ciclofosfamide avviene dopo la sua attivazione, che avviene principalmente nel fegato. Pertanto, il rischio di lesioni tissutali da somministrazione accidentale di paravenous è basso.
In caso di somministrazione accidentale paravenous di ciclofosfamide, l’infusione deve essere fermata immediatamente, la soluzione extravascolare di ciclofosfamide deve essere aspirata con la cannula in posizione, e altre misure devono essere istituite come appropriato.
Uso in pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale, in particolare nei pazienti con grave insufficienza renale, una diminuita escrezione renale può risultare in un aumento dei livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Questo può risultare in un aumento della tossicità e deve essere considerato quando si determina il dosaggio in tali pazienti. Vedere paragrafo 4.2.
Uso in pazienti con compromissione epatica
La grave compromissione epatica può essere associata ad una minore attivazione della ciclofosfamide. Questo può alterare l’efficacia del trattamento con ciclofosfamide e deve essere considerato quando si seleziona la dose e si interpreta la risposta alla dose selezionata.
Uso in pazienti adrenalectomizzati
I pazienti con insufficienza surrenalica possono richiedere un aumento della dose sostitutiva di corticoidi quando sono esposti a stress da tossicità dovuta a citostatici, tra cui la ciclofosfamide.
Il trattamento con ciclofosfamide può richiedere un aumento della dose di corticoidi.