Nel presente studio, abbiamo dimostrato per la prima volta che Hct, Hb e RBC sono associati alla funzione e alla struttura vascolare negli uomini. L’odds ratio aggiustato di essere nel terzile basso di NID era significativamente più alto nei gruppi < 42,9% e ≥ 49,0% Hct. L’odds ratio aggiustato di essere nel terzile basso di NID era significativamente più alto nel gruppo < 13 g/dL Hb, 14.0-14.9 g/dL Hb e ≥ 17.0 g/dL Hb. L’odds ratio aggiustato di essere nel terzile basso di NID era significativamente più alto nei gruppi < 4,19 × 106/μL e ≥ 5,40 × 106/μL RBCs. Inoltre, l’odds ratio aggiustato di essere nel terzile basso di IMT brachiale era significativamente più basso nei gruppi < 39,9% Hct che nel gruppo 46,0-48,9% Hct. Odds ratio aggiustato di essere nel terzile basso di IMT brachiale era significativamente inferiore nei gruppi < 14.9 g/dL Hb rispetto al gruppo 16.0-16.9 g/dL Hb. Hct di 42.0-49.4%, Hb di 14.7-16.8 g/dL e RBCs di 4.82-5.24 × 106/μL possono essere i livelli ottimali per il mantenimento della funzione vascolare e struttura vascolare.
Nel presente studio, Hct di 42.0-49.4% era migliore dall’aspetto della funzione muscolare liscia vascolare. Diversi studi hanno dimostrato che alti livelli di Hct erano associati a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari1,2,3. D’altra parte, la relazione tra bassi livelli di Hct e malattie cardiovascolari è controversa. Gagnon et al. hanno dimostrato che esistevano relazioni a forma di J o U tra Hct e morbilità e mortalità per eventi cardiovascolari1. Dopo l’aggiustamento dei fattori di rischio, c’era un rischio significativamente aumentato di malattia cardiovascolare nel gruppo Hct alto ma non nel gruppo Hct basso negli uomini. Gotoh et al. hanno dimostrato che bassi livelli di Hct erano associati a ictus emorragico3. Gli effetti di Hct, Hb e RBCs sulla funzione vascolare e la struttura vascolare non sono chiari. Nel presente studio, abbiamo dimostrato che entrambi i livelli bassi e alti di Hct, Hb e RBC sono stati associati con disfunzione muscolare liscia vascolare. Vosseler et al. hanno dimostrato che la viscosità del sangue, che è stato calcolato utilizzando conto Hct e proteine plasmatiche, era negativamente correlato con FMD in pazienti senza malattia coronarica, mentre non vi era alcuna relazione significativa tra viscosità del sangue e FMD in pazienti con ateroclerosi15. La discrepanza nel risultato del nostro studio e i risultati degli studi precedenti per quanto riguarda il rapporto tra funzione vascolare ed ematocrito è dovuto il diverso numero di soggetti e diverse caratteristiche dei soggetti. Il numero di soggetti era maggiore nel presente studio che negli studi precedenti. I partecipanti al nostro studio sono stati arruolati da una popolazione generale che includeva pazienti con malattie cardiovascolari. È interessante notare che Giannattasio et al. hanno dimostrato che le diminuzioni acute di Hct da 39,9 ± 0,8% a 37,1 ± 0,4% e di Hb da 13,3 ± 0,3 a 12,2 ± 0,4 g/dl, dopo il prelievo di 500 mL di sangue e l’infusione di 500 mL di soluzione salina, hanno compromesso la funzione vascolare in pazienti con emocromatosi16. Nei soggetti con Hct di < 48,9%, Hct era correlato positivamente con FMD e NID e Hct era un predittore indipendente di NID. Questi risultati suggeriscono che i soggetti con alti o bassi livelli di Hct, Hb e RBC hanno un alto rischio di disfunzione vascolare e aterosclerosi prognostica.
Alcuni possibili meccanismi alla base dell’associazione di basso Hct con funzione muscolare liscia vascolare sono postulati. È possibile che le dinamiche di consegna dell’ossigeno a livello dell’emoglobina e dell’ematocrito siano associate alla funzione vascolare. Thorling et al. hanno dimostrato che l’Hct correlava positivamente con la tensione tissutale di ossigeno anche all’interno di range normali di livelli di Hct, suggerendo che una diminuzione dell’Hct porta a una diminuzione dell’apporto di ossigeno ai tessuti17. Takemoto et al. hanno dimostrato che l’ipossia ha diminuito l’espressione di NO sintetasi endoteliale (eNOS) attraverso l’attivazione della chinasi associata a Rho18. L’ipossia cronica colpisce la disfunzione endoteliale attraverso l’aumento dell’infiammazione e dello stress ossidativo19,20. Diversi studi hanno dimostrato che l’Hct è significativamente correlato alla viscosità21,22. L’Hct è uno dei fattori più importanti che influenzano la viscosità del sangue. Inoltre, la viscosità del sangue regola lo stress di taglio, che è un induttore della produzione di NO dall’endotelio. Martini et al. hanno dimostrato che gli animali con Hct aumentato avevano aumentato plasma nitrato / nitrito concentrazioni rispetto a quelli in animali di controllo e in topi knockout eNOS attraverso un aumento della viscosità del sangue22. Questi risultati suggeriscono che un basso livello di Hct è dannoso per la funzione vascolare.
Sono stati postulati alcuni possibili meccanismi alla base dell’associazione di Hct eccessivamente alta con la disfunzione della muscolatura liscia vascolare. Lewis et al. hanno dimostrato che i pazienti con eccessiva eritrocitosi causata dal mal di montagna cronico in montanari andini avevano disfunzione endoteliale che era parzialmente reversibile durante l’inalazione di ossigeno, suggerendo che l’ipossia cronica può indurre disfunzione endoteliale in pazienti con eccessiva eritrocitosi23. Inoltre, l’alta viscosità del sangue causata da alti livelli di Hct così come la bassa viscosità del sangue causata da bassi livelli di Hct ha indotto una bassa tensione tissutale di ossigeno. Secondo la legge di Hagen-Poiseuille, il flusso sanguigno dipende dalla viscosità del sangue e dal raggio del vaso. La resistenza vascolare periferica totale è specificata dalla viscosità del sangue e dalla portata cardiaca. Fowler et al. hanno dimostrato che un’alta viscosità causa una bassa gittata cardiaca24. Questi risultati suggeriscono che alti livelli di Hct possono indurre la tensione tissutale di ossigeno da alta resistenza vascolare periferica e bassa gittata cardiaca. Questi risultati suggeriscono anche che un alto livello di Hct può essere uno dei fattori di disfunzione vascolare.
È stato dimostrato che i RBC influenzano direttamente la funzione endoteliale attraverso la via eNOS/NO e la bioattività NOS-like e la produzione di specie reattive dell’ossigeno25,26,27. Cortese-Krott et al. hanno dimostrato che le RBC contenevano eNOS e producevano NO in soggetti sani e in pazienti con malattia coronarica e che la FMD era significativamente correlata all’espressione di eNOS e all’attività di eNOS nelle RBC in quei soggetti25. Inoltre, Zhou et al. hanno mostrato nuovi meccanismi attraverso i quali la funzione endoteliale è stata compromessa nel diabete mellito tipo 2 attraverso l’attivazione di arginasi 1 RBC e aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno27. Questi risultati suggeriscono che la funzione RBC di per sé gioca un ruolo importante nella patogenesi, manutenzione e sviluppo di aterosclerosi attraverso la regolazione della funzione vascolare, portando a malattie cardiovascolari ed eventi cardiovascolari. Purtroppo, il nostro studio non aveva informazioni sulla funzione delle RBC, come il percorso eNOS/NO, l’attività NOS like e lo stress ossidativo. La valutazione della funzione RBC permetterebbe di trarre conclusioni più specifiche sul ruolo delle RBC diverse dal numero di RBC nella funzione vascolare.
Semplicemente, NID è valutata dalla risposta dell’arteria brachiale alla somministrazione sublinguale di nitroglicerina. Tuttavia, crediamo che la risposta vascolare a NO esogeno riflette la funzione muscolare liscia vascolare poiché NO agisce infine sulle cellule muscolari lisce vascolari. Infatti, NID è stato ampiamente utilizzato come indicatore della funzione muscolare liscia vascolare. Diversi ricercatori hanno dimostrato che la risposta vascolare all’acido nitrico, compresa la nitroglicerina, riflette la funzione della muscolatura liscia vascolare nell’arteria brachiale e coronaria dell’uomo e nell’arteria aorta isolata di animali da esperimento28,29,30. È stato dimostrato che la NID è compromessa in pazienti con molteplici fattori di rischio cardiovascolare e che serve come predittore indipendente di eventi cardiovascolari12,31. Riteniamo che la riduzione della risposta della muscolatura liscia vascolare valutata da NID può anche essere definita disfunzione della muscolatura liscia vascolare.
Di recente, alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti con diabete mellito di tipo 2 che hanno ricevuto un inibitore del cotrasportatore 2 del sodio-glucosio in aggiunta alla terapia convenzionale avevano tassi significativamente inferiori di morbilità e mortalità cardiovascolare rispetto ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 che hanno ricevuto un placebo in aggiunta alla terapia convenzionale32,33,34. Lo studio EMPA-REG OUTCOME ha dimostrato che i cambiamenti di Hct (aumento di 5,0 ± 5,3% dal basale di 41,3 ± 5,7%) e di Hb (aumento di 0,8 ± 1,3 g/dL dal basale di 13,5 ± 1,5 g/dL) entro gli intervalli normali potrebbero essere importanti mediatori della riduzione indotta da empagliflozin dell’incidenza di eventi cardiovascolari, compresa la mortalità cardiovascolare35. Nel presente studio, l’Hct era correlato positivamente con FMD e NID nei soggetti con Hct < 48,9%, che era una variabile indipendente di NID nell’analisi multivariata. Inoltre, il livello di Hct di 42,0-49,4%, il livello di Hb di 14,7-16,8 g/dl e il livello di RBC di 4,82-5,24 × 106/μL possono essere i livelli target ottimali per il mantenimento della funzione vascolare. Un aumento del livello di Hct fino al 49,4% può ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari.
Nel presente studio, odds ratio aggiustato di essere nel tertile basso di IMT brachiale era significativamente inferiore nel < 37.0% Hct gruppo e 37.0-39.9% Hct gruppo che nel 46.0-48.9% Hct gruppo ed era significativamente inferiore nei gruppi < 13.9 g/dL Hb e 14.0-14.9 g/dL Hb gruppo che nel 16.0-16.9 g/dL Hb gruppo. L’odds ratio aggiustato di essere nel terzile basso di baPWV era significativamente più basso nel gruppo livello < 3.80 × 106/μL RBCs e 4.60-4.99 × 106/μL RBCs gruppo che nel gruppo 5.00-5.39 × 106/μL RBCs. Lee et al. hanno dimostrato che l’IMT carotideo era correlato positivamente alla viscosità del sangue e all’Hct. Nel loro studio, la viscosità del sangue era una variabile indipendente di IMT carotideo in analisi multivariata, mentre Hct non era una variabile indipendente di IMT carotideo5. Kawamoto et al. hanno dimostrato che i livelli di Hb non erano associati al baPWV negli uomini36. Purtroppo, le relazioni di Hct, Hb e RBC con la struttura vascolare sono anche controverse. I ruoli di Hct, Hb e RBCs nella struttura vascolare devono essere confermati in futuro in grandi studi clinici.
Nel presente studio, i gruppi con alti livelli di Hct, Hb e RBCs avevano disfunzione muscolare liscia vascolare ma non struttura vascolare anormale. È noto che l’alterazione della funzione vascolare si verifica prima dei cambiamenti nella struttura vascolare. Sfortunatamente, non avevamo informazioni sulla durata degli alti livelli di Hct, Hb e RBC. Studi di coorte hanno dimostrato che un alto livello di Hct di per sé era associato a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari1,2,3. NID può essere un marcatore più sensibile di IMT brachiale o baPWV di malattia cardiovascolare in soggetti con alti livelli di Hct e Hb.
Il nostro studio ha una serie di limiti. In primo luogo, questo studio è un disegno trasversale. Pertanto, non possiamo definire relazioni causali di Hct, Hb e RBC con disfunzione vascolare e struttura vascolare anormale. Sono necessari ulteriori studi per confermare gli effetti dei cambiamenti nei livelli di Hct, Hb e RBC sulla funzione e struttura vascolare in periodi di follow-up a lungo termine utilizzando un disegno di studio prospettico. In secondo luogo, abbiamo valutato le relazioni di Hct, Hb e RBC con la funzione e la struttura vascolare solo negli uomini. È noto che il sanguinamento mestruale influenza i livelli di Hct, Hb e RBC. Non avevamo informazioni sul ciclo mestruale quando abbiamo misurato la funzione e la struttura vascolare. Pertanto, abbiamo escluso le donne come soggetti di studio. Sono necessari ulteriori studi per confermare le relazioni dei livelli di Hct, Hb e RBC con la funzione e la struttura vascolare nelle donne, comprese le donne in premenopausa, e negli uomini dopo la regolazione del ciclo mestruale. In terzo luogo, abbiamo definito la disfunzione vascolare valutata da FMD e quella valutata da NID come terzili bassi di FMD e NID. L’uso di criteri per la disfunzione vascolare è un modo migliore per calcolare l’odds ratio. Tuttavia, i criteri diagnostici per la disfunzione endoteliale valutata da FMD e la disfunzione muscolare liscia vascolare valutata da NID non sono stati stabiliti. Pertanto, abbiamo usato terzetti bassi di FMD e NID come disfunzione vascolare per il calcolo dell’odds ratio.