Fattori che influenzano l’applicazione delle scoperte farmacogenetiche alla cura del paziente
Molti fattori possono influenzare l’applicazione delle scoperte farmacogenetiche alla cura del paziente. Questi includono i meccanismi per introdurre un test farmacogenetico nella pratica clinica, i tempi di consegna, i costi, la rimborsabilità e l’interpretazione di un test.
Regolamentazione dei test
Ci sono due meccanismi con cui un test farmacogenetico può essere introdotto nella pratica clinica. Nel primo meccanismo, la FDA regola i dispositivi diagnostici in vitro (IVD) o kit di test, che i produttori producono, confezionano e vendono con tutti gli ingredienti e le istruzioni necessarie per eseguire il test. La tabella 6 elenca i test farmacogenetici che sono stati approvati dalla FDA come IVD per uso clinico.
Nel secondo meccanismo, un singolo laboratorio clinico sviluppa e offre un test. Questi cosiddetti test “fatti in casa” rappresentano la grande maggioranza degli oltre 1300 test genetici disponibili per uso clinico. Questi test non richiedono l’approvazione della FDA. Invece, la qualità dei test nei laboratori clinici è regolata dal Clinical Laboratory Improvement Amendment del 1988 (CLIA). Sia i Centers for Medicare and Medicaid Services che i Centers for Disease Control and Prevention sono responsabili di assicurare la qualità dei laboratori clinici. Secondo la CLIA, i laboratori clinici che eseguono test classificati da moderati a molto complessi devono essere iscritti a un programma di test di competenza per mantenere un’alta qualità dei test. Anche se i test genetici, compresi i test farmacogenetici, sono classificati come moderatamente o altamente complessi, i laboratori che eseguono test genetici non sono attualmente tenuti ad essere iscritti in un programma di test di competenza. Quindi, quando possibile, è importante che i test farmacogenetici siano eseguiti da un laboratorio affidabile ed esperto.
Disponibilità dei test, costi e rimborsi
Nonostante il miglioramento tecnologico dei test farmacogenetici, che possono genotipizzare più loci in breve tempo, la disponibilità dei test limita l’applicazione delle scoperte farmacogenetiche alla cura dei pazienti. Un recente sondaggio ha rilevato che solo l’8% dei laboratori statunitensi offre test farmacogenetici. La tabella 7 elenca alcuni dei laboratori clinici che offrono test farmacogenetici per uso clinico. La disponibilità limitata dei test influenza anche i tempi di consegna dei risultati. Il tempo di consegna dei risultati di un test farmacogenetico eseguito in un laboratorio interno può essere entro un giorno, perché il test stesso di solito richiede solo da due a sei ore per essere eseguito. Se, tuttavia, il test farmacogenetico deve essere condotto da un laboratorio esterno, il tempo di risposta può richiedere diversi giorni. L’importanza del tempo di risposta dipende dallo scopo del test. Se un test viene eseguito per un farmaco che dovrebbe essere somministrato immediatamente, come il warfarin, il tempo di risposta è cruciale per il processo decisionale clinico. Al contrario, se lo scopo del test è quello di ottenere informazioni sul genotipo per un uso futuro, un tempo di risposta veloce non è così importante.
Il prezzo del test varia da $250 a $500. Il costo dei test farmacogenetici richiesti dalla FDA è generalmente rimborsato dalla maggior parte dei piani assicurativi. Il costo dei test non richiesti dalla FDA può essere coperto da un piano assicurativo se il test è considerato medicalmente necessario. Questo di solito richiede prove di alta qualità per l’utilità clinica del test. Attualmente, pochi test farmacogenetici hanno prove a sostegno della loro utilità clinica perché molti di essi sono stati introdotti di recente. Pertanto, la maggior parte dei piani assicurativi considera la stragrande maggioranza dei test farmacogenetici “sperimentali”. Questa mancanza di risultati di studi di alta qualità e la limitata rimborsabilità possono ritardare l’adozione diffusa dei test farmacogenetici nella pratica clinica. È interessante notare che la politica “Coverage with Evidence Development” di Medicare può coprire un test farmacogenetico se un paziente ha indicazioni “appropriate” per un test “sperimentale” o se il paziente partecipa a un registro per aiutare a sviluppare prove a sostegno del test.
Interpretazione del test
L’interpretazione del risultato di un test farmacogenetico è particolarmente importante per un test che influenza il dosaggio di un farmaco nella pratica clinica. Nella sua bozza di linee guida, la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) raccomanda che i laboratori clinici non dovrebbero indicare un dosaggio specifico di un farmaco nel rapporto di laboratorio. Il foglietto illustrativo di un farmaco con informazioni farmacogenetiche sull’etichetta non fornisce generalmente un dosaggio specifico del farmaco per i pazienti con un particolare genotipo. Tuttavia, nel caso dell’atomoxetina, la FDA raccomanda che il dosaggio iniziale sia basato sul fenotipo del paziente. Per esempio, il dosaggio iniziale raccomandato di atomoxetina cloridrato è di 0,5 mg/kg al giorno nei metabolizzatori poveri del CYP2D6 che pesano 70 kg o meno. Alcuni esperti hanno proposto linee guida cliniche per l’uso del test del polimorfismo CYP2C19/ CYP2D6, che forniscono raccomandazioni di dosaggio per antidepressivi e antipsicotici in base al genotipo CYP2C19/ CYP2D6.
Data la complessa interazione tra i molti fattori che influenzano il dosaggio dei farmaci, la determinazione di un dosaggio appropriato di un particolare farmaco per un dato paziente richiederà alla fine la conoscenza dei fattori genetici e non genetici che influenzano la disposizione dei farmaci e la farmacodinamica. Un modo per determinare il dosaggio di un farmaco con informazioni sul genotipo è quello di utilizzare un algoritmo di dosaggio che tenga conto dei fattori genetici e non genetici che causano la variabilità della dose del farmaco. Sebbene gli algoritmi siano utili, i medici dovrebbero essere consapevoli dei vantaggi e dei limiti nell’uso di un algoritmo, che è stato ben illustrato per gli algoritmi di dosaggio del warfarin.
Gli algoritmi di dosaggio del warfarin sono essenzialmente un modello di regressione lineare che prevede un dosaggio di warfarin individualizzato basato su variabili genetiche e non genetiche ottenute da un singolo paziente. Mentre tutti gli algoritmi di dosaggio del warfarin richiedono informazioni sul genotipo di almeno tre loci (CYP2C9*2, CYP2C9*3, e VKORC1-1639G/A ), le variabili non genetiche richieste (ad esempio, età, razza, farmaci interagenti, stato di fumatore, INR target) per il calcolo del dosaggio variano a seconda dell’algoritmo. Nonostante ciò, sembra che i dosaggi di warfarin previsti non differiscano statisticamente tra gli algoritmi. Il valore R2 degli algoritmi varia da 0,4 a 0,7, suggerendo che il 40-70% della variabilità del dosaggio di warfarin è spiegato dai modelli di regressione. Rispetto ai modelli che utilizzano solo variabili non genetiche, i modelli che includono sia variabili non genetiche che genetiche hanno valori R2 più alti del 20-40%, indicando un contributo sostanziale delle variabili genetiche alla variabilità del dosaggio di warfarin.
Anche altri fattori dovrebbero essere considerati quando si utilizza un algoritmo di dosaggio. Gli algoritmi di dosaggio non possono prevedere chi sarà outlier dalla linea di regressione. Inoltre, la maggior parte degli algoritmi di dosaggio può non essere utile quando si regola il dosaggio dopo la somministrazione del warfarin. Pertanto, i dati del genotipo di un singolo paziente dovrebbero essere ottenuti prima della prescrizione del warfarin. Infine, gli algoritmi non predicono quando viene raggiunto un INR terapeutico.