Chronic Traumatic Encephalopathy（CTE）は，タウ蛋白に関連した特徴的な神経変性疾患である． アメリカンフットボール選手を中心としたスポーツ選手や戦闘中の退役軍人のCTE診断が増加している（1，2）。 CTEが公に認知されたのは比較的最近であるが、Martlandらによる古典的な論文で初めて「パンチドランク」症候群として記述された(3)。 この報告は、キャリアを通じて繰り返し頭部打撲を受けた多くのボクサーに焦点を当てたもので、典型的な認知症患者に類似した、重度の記憶障害と神経認知障害に加えて、精神症状の両方を呈していた(3)。 CTEは、リン酸化タウ（p-tau）の溝や血管周囲への蓄積、ミクログリア、アストロサイトーシスなどの神経病理学的特徴を有している。 これらの病態変化は、進行性の神経衰弱につながります。 CTEは、病態の進行パターンに基づいて、4つの病期に分類される（図1）。 I期のCTEでは、脳は肉眼的には正常に見えるが、p-tauは限られた場所にしか見られず、多くは外側皮質と前頭皮質、および溝の深部にある小血管の近傍に存在する。 神経原線維変化（NFT）や神経突起が小丘にわずかに見られることがある。 II期には、局所的な巨視的異常が認められることがある。 肉眼解剖や神経画像では、側脳室の拡大、柵状空洞の有無、小丘や黒質の蒼白化が観察される。 p-tauの病巣は溝の深さに複数存在し、出現した拡散パターンがある。 III期では、ほとんどの肉眼病理切片に巨視的な異常が認められる。 脳の全体的な重量減少、軽度の前頭葉と側頭葉の萎縮、脳室の拡張が見られる。 CTE患者の半数は、中隔空洞を含む中隔異常を示す。 P-tauの病理は広がり、前頭葉、側頭葉、頭頂葉、島皮質が侵される。 IV期には、脳重量の減少は劇的であり、1,000gの脳重量（正常脳では1,300-1,400g）が報告されている。 前頭葉、内側側頭葉、前距骨の著しい萎縮が認められます。 また、白質路の萎縮も見られる。 第4期の患者の大部分には中隔異常がある。 p-tauの広がりは踵骨皮質を含むほとんどの領域に影響を及ぼす(7, 8)。 リン酸化43kDa TAR DNA結合蛋白（TDP-43）の異常も、ほとんどのCTE患者で見られる。 TDP-43の病理は、p-tauの解剖学的な広がり方と同様に、進行性である。 TDP-43の免疫反応性はIV期のほぼ全例で認められる(7)。
Figure 1. 上記の画像は、McKeeのCTE 4段階の描写である。
CTE臨床表現型は、まだ明確に定義されていない。 以下の段落では、疾患プロセスのさまざまな段階におけるCTE症状の特徴付けの試みを概説する（表1）。 McKeeの分類によると、第I期では、典型的なCTE患者は無症状であるか、軽度の短期記憶障害と抑うつ症状を訴えることがある。 軽度の攻撃性が認められることもある。 第II期では、気分や行動の症状として、行動の爆発やより重度の抑うつ症状が見られるようになります。 III期では、一般的に記憶障害、実行機能障害、視空間機能障害、無気力など、より多くの認知障害を呈します。 ステージIVでは、高度な言語障害、パラノイアを含む精神病症状、運動障害、パーキンソニズムが認められる。 CTEが提案した臨床分類。
Jordanら（10）は、この疾患を臨床的に特徴づけた最初の一人である。 彼らはCTEの臨床症状を行動/精神、認知、運動の3つの領域に分類した。 行動・精神領域には、攻撃性、抑うつ、無気力、衝動性、妄想（パラノイアを含む）、自殺傾向などが含まれる。 認知領域には、注意力・集中力の低下、記憶障害、実行機能障害、視空間機能障害、言語障害、認知症が含まれる。 最後に、運動領域では、構音障害、歩行異常、運動失調や協調運動障害、痙性、振戦などのパーキンソニズムの特徴から構成されています。 これらの臨床的特徴と既存の神経病理学的情報に基づいて、4つの診断サブタイプ、すなわち「Definite」、「Probable」、「Possible」、「Improbable」CTEを定義した。
Stern ら (11) と関連する症例報告 (14, 15) は、典型的な CTE 患者に関する記述が異なり、臨床症状を2つの異なるサブタイプに概念化している。 前者は主に行動と気分の変化を示し、後者は主に認知機能障害を示す。 気分・行動のサブタイプの大多数は、疾患の進行に伴い認知障害を発症した。 しかし、認知機能障害群では、病気の経過中に気分や行動の変化を示す患者は比較的少なかった。 Sternらの研究(11)では、認知障害群では認知症を発症する確率が有意に高かった。 また、診断時の年齢も気分・行動群に比べ有意に高かった。 CTE患者の行動サブグループは、行動変型前頭側頭型認知症（bvFTD）の患者に似ていることがあり、臨床診断がより困難になっている。 しかし、アパシーや抑制といった典型的なbvFTDに特徴的な行動症状は、CTE患者にはしばしば見られません（11、16）。 bvFTDの固有の異質性と両疾患の類似したタウオパシー性を考慮すると、bvFTDとCTEを区別することは診断上の課題となる。
CTEの行動症状のうち、自殺とCTEとの関連は依然として文献で精査されている話題である。 Omaluら（17）により報告されたCTEと確定診断された5人のプロスポーツ選手のシリーズなどの先行研究では、CTEと自殺の間に強い関係があることが示唆されていた。 さらに、著者らは、CTE集団における自殺・寄生行動の病因の一部は、小脳座など戦略的辺縁系脳核における神経原線維変化や神経糸という形でのタウオパシーに起因する可能性を示唆している。 Maroonら（18）は、1954年から2013年の間に発表された153例の病理学的に確認されたCTEを検討した。 彼らは、CTE集団および事故死における自殺の有病率は11.7％と17.5％であり、一般集団のレベルであるそれぞれ1.5％と4.8％より有意に高いと報告した(18)。 9628>
Gardnerらによる158例のメタ分析（12）では、CTE臨床症状を「クラシック」対「モダン」CTE症状に分け、ボクサーを中心とした古いCTE症例の記述と、プロのアメリカンフットボール選手にも当てはまるより発展した臨床記述とを区別している。 古典的」なCTE症状には、一般的に構音障害、運動障害、そして後に記憶障害へと進行するものがありますが、「現代的」なCTE症状には、うつ症状、パラノイア、社会的引きこもりや孤立、判断力の低下や攻撃性などの精神神経症状も含まれます。 記憶障害、実行機能障害、言語障害、情報処理障害などの認知障害は、疾患過程の後半に出現する(12)。
CTEの定義は主に病理学的特徴に依存するので、反復性TBIの臨床後遺症を記述したMontenigroらによる外傷性脳症症候群（TES）という代替臨床用語が提案されている(13)。 著者らは、202の発表された症例のレビューに基づいて、この分類を行った。 TESは、より包括的な診断であり、TES行動・気分変容型、TES認知変容型、TES混合変容型、TES認知症を含む4つのサブカテゴリーに細分化できる。 提案されたTESの診断は、5つの一般的な基準、3つの中核的な臨床的特徴、9つの支持的特徴の存在に基づくものである。 既存のバイオマーカー*（表1）を用いて、「可能性がある」、「可能性がある」、「可能性がない」CTE（9、13）を含む診断上の修飾語が追加提案された。 TES診断の提案には、時間的な修飾語も含まれており、”進行性経過”、”安定した経過”、”不明/一貫性のない経過 “が含まれる。 臨床症状がパーキンソニズムなどの運動徴候も含む場合は、”with motor features “という修飾語も加えられた。
CTEに対する理解が深まるにつれ、取り組むべき課題や批判が多くなっている。 CTEという現象に代わる仮説として、「認知予備能」の低下という説がある。 この理論は、反復的な神経外傷が認知予備能の低下を招き、根底にある神経変性疾患の発症を加速させるというものである（20, 21）。 この理論が正しいとすれば、CTEとADは同じ神経病理学的スペクトルにあることを示唆していることになる。 この主張は、さらなる分析が必要である。 ADと同様に、CTEにおけるタウアイソフォームもまた、3回繰り返し（3R）と4回繰り返し（4R）のアイソフォームの混合から構成されている。 しかし、Falconらの最近の報告（22）によると、CTE患者の脳から抽出されたタウフィラメントには、AD患者の脳には存在しない疎水性キャビティを持つ独特のβヘリックス領域も存在する。 この空洞には、タウの伝播に機能的な役割を果たすと考えられている付加的な補因子が含まれている。 Falconら（22）は、タウ封入体が血管に近接して存在することから、頭部外傷後にタウの会合に必要な補因子が血液脳関門を通過する可能性があることを示唆している。 さらに著者らは、脳外傷がCTEを引き起こすのは傷害を受けた人々のサブグループだけであるという事実は、より感受性の高い人々の補因子レベルが高いことと関係があるかもしれないと論じている。 この補因子はタウの集合を防ぎ，損傷後のCTE発症を予防する治療標的となるかもしれない(22)。
別の説では，CTE患者で報告されるうつ病や怒りなどの精神症状はCTE疾患過程とは無関係で，共起的に報告されるとするものであった。 この仮説の支持者は，Weirらが報告した1,063人の元NFL選手に怒りの発作を経験したかどうかを尋ねた先行研究などを挙げている（23）。 その結果、30～49歳の選手の30.7％、50歳以上の選手の29.3％が怒りの発作を経験したと報告されています。 しかし、30歳から49歳の男性で54.8％、50歳以上の男性で47.2％という、米国の一般人口を対象とした報告よりも、怒りの尺度が確かに低いことも指摘している(23)。 CTEなどの神経変性疾患と精神症状の併存に関する議論は、神経画像や神経病理学的所見に基づいて検証することが難しいが、AD、bvFTD、パーキンソン病（PD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などのあらゆる神経変性疾患の精神症状にも同様の議論が適用可能であろう。
診断上の混乱のもう一つの重要な原因は、CTEと長引く脳震盪後症候群（PCS）の臨床的区別であり、特に脳震盪を起こした個人の～10～20％が長引く症状を経験するという先行報告を考えると、これは重要な問題である。 慢性脳震盪後症候群（CPCS）とは、機能的な障害や運動能力の低下につながるPCS症状が1年以上持続することである。 CPCSの症状には、頭痛、めまい、注意力、記憶力、遂行機能の障害、うつ病、過敏症状などがあります(10)。 KingとKirkwilliamは、最初の脳震盪から平均6.9年後にPCS症状が持続する人を指して、「Permanent PCS」という言葉を作りました。 さらに、永久的PCS患者の相当数（40～59％）は、うつ病、不安神経症、PTSD、疼痛などの精神神経症状の前または後遺症も有していると報告している（24）。 Jordanら(10)が主張したように、CPCSは、急性脳震盪の事象との時間的関係に基づいて、CTEと臨床的に区別できるものである。 神経学的評価では、徹底的かつ正確な病歴の聴取が重要である。 さらに、頭痛はCPCSの中心的な特徴であるが、CTEではあまり報告されない。 議論の余地はあるが、McKeeのステージIおよびIIの患者が頭痛を呈する可能性があり、CTE & CPCSと重複する可能性があるという複雑さがさらに増している(9)。 CPCSの診断は、タウオパシックであるかどうかが明らかでないため、依然として論争の的となっている。 したがって、CPCSとMcKeeのステージIおよびIIの臨床的特徴の境界線は完全には固まっていない。
CTEに対する明確な遺伝的素因は報告されていない。 しかし，アルツハイマー病の危険因子として最もよく知られているApoE4遺伝子（25）は，外傷性脳損傷（TBI）後の認知障害の大きさや回復期間の長さと関連している（11）。 ボクサーのグループに関する研究では、ApoE4対立遺伝子を少なくとも1つ持つ人は、より深刻な結果をもたらすと報告されている(26)。 逆に、ApoE3は、CTE病態が進行している場合でも、神経保護をもたらす可能性がある（15）。 また、TBI後の回復をより良好にする保護因子として、発症前のIQと頭蓋内容積で測定される認知予備能が提案されている(27)。 さらに研究すべき他の遺伝子候補としては、微小管関連タンパク質タウ（MAPT）遺伝子、プログラヌリン（GRN）遺伝子、染色体9オープンリーディングフレーム72（C9ORF72）遺伝子（11）などがある（9628）。 細胞外に分泌された高リン酸化タウはミクログリアやアストロサイトを活性化し、IL1βやTNFaなどの炎症性サイトカインを産生し、さらにp38やcdk5などのタウキナーゼが活性化し、タウがさらにリン酸化されると考えられています。 このプロセスは、タウオパチーと神経炎症の悪循環を引き起こす(28)。 反復性外傷性脳損傷とCTEリスクとの間に強い関連があることを考えると（1）、TBIの適時治療がCTE発症を減少させる可能性がある。 TBIの炎症促進作用は以前から報告されており（13）、ミノサイクリンなどの抗炎症剤と強力な抗酸化剤であるN-アセチルシステインをTBI後の急性期から亜急性期に投与することは有望な治療法である（29, 30）。 虚血性脳卒中の治療アルゴリズムに似た時間感受性プロトコルを開発することで、TBI後の回復における長期的な成果や、その後のCTE病理の発症予防を測定できる可能性がある(29)。 アメリカンフットボールなどのコンタクトスポーツにおける頭部衝突の頻度を考えると、頭部外傷の予防には、このスポーツの指導と練習の方法における文化的転換が必要である。 安全なタックルやヒッティングなど、安全な練習方法をトレーニングする一方、無謀なヒットを罰することで、測定可能な効果が期待できる。 さらに、プレーヤーが審判やコーチ、チームドクターに症状を報告するよう奨励し、安全な環境を整えることも必要である。 さらに、ベースラインの神経認知プロフィールを確立することは、選手の神経精神症状の変化を追跡するための臨床的な基準マーカーとして使用することができる。 チームドクターには、たとえ軽度の合併症のないTBIであっても、さらなる評価のためにプレーヤーをフィールドから外す責務がある(32)。 スポーツ関連脳震盪の発生率は160万～380万と報告されているが、CTEの発生率と有病率はほとんど不明である(33)。 このような知識の欠如を説明する1つの理由は、おそらく、神経細胞損傷を与えるのに十分な力を発揮するものの、当初は明白な臨床症状を示さない累積的な脳震盪にさらされたアスリートが、しばしば適時に評価や診断を受けないという事実によるものであろう(34)。 複数のTBIを受けたアスリートをあらかじめ定義された期間にわたって追跡するような大規模な前向き研究は、この疾患の自然経過と現象論についての理解を深めるのに役立つだろう。 CTEは、マスメディアを通じて、ますます世間の注目を浴びるようになってきている。 この壊滅的な病気を診断し、評価し、治療するための継続的な取り組みが必要である。 神経画像診断技術の飛躍的な進歩と、この病気の神経病理学的メカニズムの理解は、早期診断とタイムリーな治療介入につながるだろう」
Author Contributions
著者は、この作品の唯一の貢献者であることを認め、出版を承認した。
Conflict of Interest Statement
著者は、潜在的な利益相反と解釈される商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたことを宣言する。
Acknowledgements
著者は、スティーブン-ストリットマター博士の大きなサポート、指導、指導を謝辞とする
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