El clorhidrato de nefazodona es un antidepresivo fenilpiperazínico con un mecanismo de acción distinto al de otros fármacos actualmente disponibles. Bloquea potente y selectivamente los receptores postsinápticos de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) 5-HT2A e inhibe moderadamente la recaptación de serotonina y noradrenalina (norepinefrina). En ensayos clínicos a corto plazo de 6 u 8 semanas de duración, la nefazodona produjo mejoras clínicas significativamente mayores que las del placebo y similares a las conseguidas con la imipramina y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) fluoxetina, paroxetina y sertralina. La dosis terapéutica óptima de nefazodona parece estar entre 300 y 600 mg/día. Los limitados datos a largo plazo sugieren que la nefazodona es eficaz para prevenir la recaída de la depresión en pacientes tratados hasta un año. Los análisis de los resultados de los ensayos clínicos agrupados indican que la nefazodona y la imipramina producen mejoras similares y significativas en las escalas de calificación relacionadas con la ansiedad y la agitación en comparación con el placebo en pacientes con depresión mayor. Los datos de tolerabilidad a corto plazo indican que la nefazodona tiene una menor incidencia de efectos adversos anticolinérgicos, antihistaminérgicos y adrenérgicos que la imipramina. En comparación con los ISRS, la nefazodona provoca menos síntomas activadores, efectos gastrointestinales adversos (náuseas, diarrea, anorexia) y efectos adversos sobre la función sexual, pero se asocia con más mareos, sequedad de boca, estreñimiento, alteraciones visuales y confusión. Los datos disponibles también sugieren que la nefazodona no se asocia con un aumento de peso anormal, convulsiones, priapismo o alteraciones significativas del sueño, y parece ser relativamente segura en sobredosis. La nefazodona inhibe la isoenzima del citocromo P450 3A4 y, por tanto, puede interactuar con varios medicamentos. Otros estudios a largo plazo y comparativos proporcionarán una evaluación más precisa del lugar relativo de la nefazodona en el tratamiento de la depresión mayor. No obstante, los datos disponibles sugieren que la nefazodona es una alternativa terapéutica interesante a los antidepresivos tricíclicos y a los ISRS en pacientes con depresión mayor.