Nieuw onderzoek van de Research Triangle suggereert dat varianten in een gen genaamd ankyrin-B — gedragen door miljoenen Amerikanen — ertoe kunnen leiden dat mensen buiten hun schuld kilo’s aankomen.
De studie, die werd uitgevoerd bij muizen, toont aan dat de genvariant vetcellen sneller dan normaal glucose laat opzuigen, waardoor hun omvang meer dan verdubbelt. Wanneer een verouderende stofwisseling of een vetrijk dieet aan de vergelijking wordt toegevoegd, wordt zwaarlijvigheid zo goed als onvermijdelijk.
“We noemen het foutloze zwaarlijvigheid,” zei Vann Bennett, M.D., Ph.D., senior auteur van de studie en George Barth Geller Professor in de Biochemie aan de Duke University School of Medicine.
“Wij geloven dat dit gen onze voorouders zou kunnen hebben geholpen energie op te slaan in tijden van hongersnood. In de huidige tijd, waarin voedsel in overvloed aanwezig is, zouden ankyrin-B varianten de obesitasepidemie kunnen aanwakkeren.”
De resultaten verschijnen in de week van 13 november in de Proceedings of the National Academy of Sciences.
Bennett ontdekte het eiwit ankyrin-B meer dan dertig jaar geleden. Het is aanwezig in elk lichaamsweefsel en werkt als een anker door belangrijke eiwitten vast te binden aan de binnenkant van het celmembraan. Bennett en andere onderzoekers hebben defecten in ankyrine-B in verband gebracht met een aantal menselijke ziekten, waaronder autisme, spierdystrofie, veroudering, diabetes en een onregelmatige hartslag.
Verdere jaren geleden merkte Jane Healey, een MD/PhD student die in het Bennett laboratorium werkt, dat muizen met hartritmestoornissen veroorzaakt door mutaties in ankyrine-B dikker waren dan hun wildtype nestgenootjes. Om erachter te komen waarom, creëerde ze muismodellen die een paar veel voorkomende menselijke varianten van het gen droegen.
Damaris Lorenzo, Ph.D., een postdoctorale fellow in het lab in die tijd, ontdekte dat deze muizen snel dik werden, waarbij ze het grootste deel van hun calorieën opsloten in vetweefsel in plaats van ze naar andere weefsels te sturen om te verbranden als energie. Deze bevindingen werden in 2015 gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigation.
“Het probleem is dat we nog steeds niet wisten hoe dit gen werkte,” zei Bennett. “Er is dit algemene geloof in het veld dat veel van obesitas kan worden herleid tot eetlust en de eetlustcontrolecentra die zich in de hersenen bevinden. Maar wat als het niet allemaal in ons hoofd zit?”
Om die vraag te bestuderen, liet Lorenzo, nu een assistent-professor celbiologie en fysiologie aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, haar onderzoeksgroep het ankyrin-B-gen volledig uitschakelen in het vetweefsel van muizen.
Ze herhaalden veel van dezelfde experimenten die waren uitgevoerd in de vorige muismodellen, die mutante versies van ankyrin-B door hun hele lichaam droegen. Net als voorheen kwamen de knock-out muizen aan en verdubbelden hun energie-opslag witte vetcellen in omvang – ondanks dat ze evenveel aten en trainden als normale muizen. Bovendien nam de gewichtstoename toe naarmate de muizen ouder werden of een vetrijk dieet kregen.
“We leerden al snel dat de verhoogde ophoping van lipiden in vetcellen “overliep” naar de lever en spieren,” zei Lorenzo. “De abnormale ophoping van vet in deze weefsels leidde tot ontsteking en verstoring van de reactie op insuline, een kenmerk van type II diabetes. Een soortgelijke cascade van gebeurtenissen is wat vaak plaatsvindt bij mensen, en dat is waarom obesitas zo schadelijk kan zijn voor onze gezondheid,” zei Lorenzo.
Na het uitvoeren van een aantal biochemische experimenten, toonde Lorenzo aan dat het elimineren of muteren van ankyrin-B de dynamiek van Glut4 veranderde, het eiwit dat glucose toestaat om vetcellen binnen te gaan. Als gevolg daarvan werden de sluizen effectief geopend, waardoor glucose sneller dan normaal in de cellen kon stromen.
Lorenzo vroeg zich af of hetzelfde mechanisme gold voor andere bekende menselijke mutaties van ankyrine-B. Varianten in ankyrin-B worden gedragen door 1,3% van de Kaukasiërs en 8,4% van de Afro-Amerikanen, goed voor miljoenen mensen alleen al in de Verenigde Staten. Lorenzo kweekte vetcellen met deze varianten en ontdekte dat ook zij glucose in een hoger tempo opzogen. De ziekte lijkt zijn oorsprong te vinden in vetweefsel, hoewel het waarschijnlijk ook elders in het lichaam gevolgen heeft.
“We hebben ontdekt dat muizen zwaarlijvig kunnen worden zonder meer te eten, en dat er een onderliggend cellulair mechanisme is om die gewichtstoename te verklaren,” zei Bennett. “Dit gen zou ons in staat kunnen stellen om risico-individuen te identificeren die moeten letten op het soort calorieën dat ze eten en meer moeten bewegen om hun lichaamsgewicht onder controle te houden.”
Maar eerst, zegt Bennett, moeten hun bevindingen in het laboratorium worden bevestigd in de algemene bevolking. Om dit te doen, moeten de onderzoekers individuen met ankyrin-B-varianten identificeren, en vervolgens familiegeschiedenissen, lengte en gewicht, en karakteristieke fysiologische kenmerken, evenals glucosemetabolisme, beoordelen om de impact van deze varianten op de menselijke gezondheid te bepalen.