Wanneer u een infectie oploopt, reageert uw immuunsysteem met een toevloed van ontstekingscellen die zich richten op de onderliggende bacteriën of virussen. Deze immuuncellen migreren vanuit uw bloed naar het geïnfecteerde weefsel om een cocktail van ontstekingsbevorderende eiwitten af te geven en het infectiegevaar te helpen elimineren.
Tijdens deze ontstekingsreactie wordt de bloedvatbarrière “lek”. Dit maakt een nog snellere instroom van extra immuuncellen mogelijk. Zodra de infectie is opgelost, koelt de reactie af, neemt de instroom van immuuncellen geleidelijk af en wordt de integriteit van de bloedvatbarrière hersteld.
Maar als de infectie zo ernstig is dat deze de immuunrespons overweldigt of als de patiënt niet in staat is om de bloedvatbarrière te herstellen, beweegt vloeistof zich uit de bloedvaten en begint in het weefsel te stromen. Deze “lekkage” is wat een longontsteking kan doen overgaan in een acuut ademnoodsyndroom. ARDS treft naar mijn schatting honderdduizenden mensen per jaar wereldwijd. In de VS ontwikkelen elk jaar ongeveer 190.000 mensen ARDS en het sterftecijfer kan oplopen tot 40%. Bij mensen met ebola is deze lekkage ook vaak dodelijk, met als gevolg ernstige bloeddrukdalingen en shock.
Nieuwe therapieën om de lekkage van bloedvaten te verhelpen bij patiënten die lijden aan levensbedreigende ziekten, zoals het acute ademnoodsyndroom en ebolavirusinfecties, hebben de potentie om veel levens te redden.
Wat is ARDS?
Een ernstige longontsteking kan leiden tot acuut respiratoir distress syndroom (ARDS), een complicatie waarbij de massale lekkage van bloedvaten in de long leidt tot de ophoping van vloeistof, die de cellen bedekt die zuurstof en kooldioxide uitwisselen. Patiënten hebben meestal mechanische beademingsapparatuur nodig om zuurstof in de longen te forceren om te overleven.
Pneumonie is een van de meest voorkomende oorzaken van ARDS, maar elke gegeneraliseerde infectie en ontsteking die ernstig genoeg is om massale lekkage van longbloedvaten te veroorzaken, kan het syndroom veroorzaken.
Voor mensen met ARDS-behandeling zijn andere opties dan beademingsapparatuur en het behandelen van de onderliggende infectie beperkt. En het onderdrukken van het immuunsysteem om deze lekkage te behandelen, kan patiënten kwetsbaar maken voor infecties.
Een nieuwe behandelingsoptie
Maar wat als we specifiek de lekkage van de bloedvaten aanpakken? Ons onderzoek heeft een zuurstofgevoelige route geïdentificeerd in de endotheelcellen die de bloedvaten van de longen bekleden. De lekkage of dichtheid van de bloedvatbarrière hangt af van de aanwezigheid van knooppunten tussen deze cellen. Deze verbindingen hebben twee specifieke eiwitten nodig om goed te werken. Het ene heet VE-cadherine en is een belangrijke bouwsteen van de knooppunten. De andere heet VE-PTP en zorgt ervoor dat VE-cadherine aan het celoppervlak blijft waar het de knooppunten met naburige cellen kan vormen.
Wanneer de endotheelcellen ontstoken zijn, gaan deze verbindingen kapot en worden de bloedvaten lek. Dit zet de cellen ertoe aan een route via Hypoxia Inducible Factors (HIF’s) te activeren, die gewoonlijk worden gemobiliseerd in reactie op zuurstofgebrek. In het hart worden HIF-wegen geactiveerd tijdens een hartaanval of langdurige vernauwing van de hartbloedvaten om de overleving van hartcellen te verbeteren en de groei van nieuwe bloedvaten op gang te brengen.
We ontdekten dat een soort HIF (genaamd HIF2α) beschermend werkte in longbloedvatcellen. Wanneer het werd geactiveerd, verhoogde het de niveaus van de eiwitten die de verbindingen tussen de longcellen ondersteunen en versterkte het de bloedvatbarrière. Maar bij veel patiënten kan deze activering niet snel genoeg beginnen om ARDS te voorkomen.
Het goede nieuws is dat we deze factor kunnen activeren voordat het longvocht zich ophoopt en voordat het zuurstofgehalte laag wordt. Met behulp van een geneesmiddel activeerden we HIF2α onder normale zuurstofomstandigheden, waardoor de cellen werden “misleid” om hun beschermende zuurstofarme reactie te starten en de bloedvatbarrière te vernauwen. Muizen die met een HIF2α activeringsmedicijn werden behandeld, hadden aanzienlijk hogere overlevingspercentages bij blootstelling aan bacteriële toxinen of bacteriën die ARDS veroorzaken.
Gelijkaardige geneesmiddelen zijn reeds in kleine klinische proeven gebruikt om de productie van rode bloedcellen bij anemische patiënten te verhogen. Dit betekent dat activering van HIF2α waarschijnlijk veilig is voor menselijk gebruik en inderdaad een levensvatbare strategie bij ARDS kan worden. De werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen die HIF2α activeren moeten echter nog bij mensen worden getest met goede placebo-controlegroepen.
Kan Ebola hiermee worden behandeld?
Het Ebola-virus is een hemorrhagisch virus en staat er ook om bekend dat het de afbraak van bloedvatbarrières induceert. In feite zijn het deze lekken in de bloedvaten die de ziekte zo dodelijk maken. Door het weglekken van vocht en bloed uit de bloedvaten in het weefsel daalt het vocht- en bloedgehalte in de bloedvaten tot een kritiek laag niveau, waardoor de bloeddruk daalt en uiteindelijk een shock ontstaat. Een groep onderzoekers in Duitsland meldde onlangs het gebruik van een experimenteel geneesmiddel (een peptide), ontwikkeld voor de behandeling van vasculaire lekkage, bij een 38-jarige arts die in Sierra Leone ebola had opgelopen en per vliegtuig naar Duitsland werd overgebracht. De onderzoekers kregen een compassionate-use vrijstelling voor het medicijn en de patiënt herstelde.
Dit is slechts een enkel verslag van een geval en het is onmogelijk om te weten of de patiënt even goed zou zijn hersteld zonder de experimentele behandeling van vasculaire lekkage, maar het benadrukt wel de potentiële rol van geneesmiddelen die de lekkage van bloedvaten bij ebolapatiënten behandelen.