Aflibercept

Aflibercept is een oplosbare decoy-receptor die vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A), VEGF-B en placentale groeifactor (PIGF) bindt met een grotere affiniteit dan de lichaamseigen receptoren. Het wordt een decoy-receptor genoemd omdat VEGF niet bindt aan zijn oorspronkelijke receptoren en ten onrechte bindt met aflibercept, waardoor de activiteit van VEGF wordt verminderd.

VEGF-A is een biochemisch signaaleiwit dat angiogenese bevordert in het hele lichaam en in het oog. Door de activering van de eigen receptoren van VEGF-A te verminderen, vermindert aflibercept de daaropvolgende groei van nieuwe bloedvaten.

VEGF is lid van de familie van de van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF). De VEGF-genfamilie bestaat uit VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D en placentale groeifactor (PlGF), gelegen op chromosoom 6p12. De binding van VEGF met zijn receptoren leidt tot de proliferatie van endotheelcellen en de groei van nieuwe bloedvaten en speelt daarom een sleutelrol in angiogenese. De groei en ontwikkeling van nieuwe bloedvaten zijn uiterst complexe en gecoördineerde processen die een cascade van receptoractiveringen vereisen. In deze cascade vertegenwoordigt VEGF een eerste en kritische snelheidsbeperkende stap in fysiologische angiogenese. De kritische rol van VEGF in angiogenese blijkt uit het feit dat een verlies van een enkel VEGF-allel kan leiden tot defecte vascularisatie.

Er zijn negen VEGF-A isovormen: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 en VEGF206. De meest voorkomende isovorm die in het oog wordt aangetroffen is VEGF165. VEGF165 is een gesecreteerd heparine-bindend homodimeer 45-kDa glycoproteïne waarvan een aanzienlijke fractie aan het celoppervlak is gebonden. VEGF activeert endotheelcellen door binding van VEGFR-1 (Flt-1) en VEGFR-2 (KDR) endotheelcelreceptoren, die op hun beurt intracellulaire signaaltransductiecascades activeren. VEGFR-2 wordt verondersteld hoofdzakelijk verantwoordelijk te zijn voor VEGF-signalering in angiogenese.

VEGF-A niveaus zijn verhoogd aangetroffen in het glasvocht van patiënten met neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD), diabetisch maculair oedeem, en retinale veneuze occlusie. Choroïdale neovascularisatie (CNV) bij AMD kan worden geïnitieerd door verschillende gebeurtenissen, zoals accumulatie van vetmetabolische bijproducten, oxidatieve stress, vermindering van de choriocapillaris bloedstroom, en veranderingen in Bruch’s membraan. Er is aangetoond dat hypoxie de transcriptie van het VEGF-gen induceert. Als reactie op metabole problemen produceren het retinale pigmentepitheel (RPE) en het netvliesweefsel verschillende factoren, met name VEGF, die de proliferatie van CNV’s induceren. Het is aangetoond dat VEGF een chemo-attractant is voor endotheelcelprecursors, die CNV veroorzaakt in muismodellen. VEGF voorkomt ook apoptose van endotheelcellen. Bovendien bevordert VEGF de productie van metalloproteïnase door endotheelcellen, waardoor weefselafbraak optreedt die de invasie van nieuwe bloedvaten vergemakkelijkt. VEGF is een krachtige agonist van de vasculaire permeabiliteit, die vasculaire lekkage en maculair oedeem veroorzaakt. Placentale groeifactor (PIGF) werkt mogelijk synergetisch met VEGF en draagt zo bij tot vasculaire ontsteking en leukocyteninfiltratie. Aangenomen wordt dat VEGF een verhoogde vasculaire permeabiliteit veroorzaakt door de vorming van fenestraties in microvasculair endotheel. Bovendien werd aangetoond dat VEGF de adhesie van leukocyten aan ICAM-1 bij muizen verhoogt, waardoor de vasculaire permeabiliteit en de non-perfusie van haarvaten worden bevorderd. Op grond hiervan is remming van de VEGF-activiteit essentieel voor de behandeling van maculair oedeem en de preventie van progressieve capillaire non-perfusie, met name bij diabetische retinopathie en netvlies-veneuze occlusie.

Werkingsmechanisme

Aflibercept is een fusie-eiwit van 115 kDa. Het bestaat uit een IgG-backbone versmolten met extracellulaire VEGF-receptorsequenties van de menselijke VEGFR1 en VEGFR2. Als oplosbare decoy-receptor bindt het VEGF-A met een grotere affiniteit dan de natuurlijke receptoren. In een experimenteel model was de equiibrium-dissociatieconstante (Kd, omgekeerd evenredig met de bindingsaffiniteit) van aflibercept voor VEGF-A165 0,49 pM, vergeleken met 9,33 pM en 88,8 pM voor respectievelijk experimentele natieve VEGFR1 en VEGFR2. De hoge affiniteit van aflibercept voor VEGF verhindert de daaropvolgende binding en activering van natieve VEGF-receptoren. Verminderde VEGF-activiteit leidt tot verminderde angiogenese en vasculaire permeabiliteit. Remming van PIGF en VEGF-B kan ook helpen bij de behandeling van angiogene aandoeningen. PIGF wordt in verband gebracht met angiogenese en kan verhoogd zijn bij verschillende aandoeningen, zoals natte AMD. Overexpressie van VEGF-B is onlangs in verband gebracht met afbraak van de bloed-retinale battier retinale angiogenese.Aldus kan remming van VEGF-A, VEGF-B en PIGF alle bijdragen aan de werkzaamheid van aflibercept.

Aflibercept heeft een unieke bindende werking en bindt zich aan beide zijden van het VEGF-dimeer, waardoor een inert 1:1-complex wordt gevormd, ook wel een VEGF-val genoemd. Bovendien is aflibercept het enige geneesmiddel in zijn klasse dat zich bindt aan PIGF-2.

Gebruiksaanwijzing

Ophthalmologie

Intravitreale afliberceptinjectie (EYLEA®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc) werd in 2011 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) na twee grote klinische onderzoeken. Sindsdien is het ook goedgekeurd voor maculair oedeem na retina vene occlusie (RVO), diabetisch maculair oedeem (DME), en recentelijk voor diabetische retinopathie (DR) bij patiënten met DME.

Oncologie

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, ontwikkeld in samenwerking met Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) in combinatie met 5-flourouracil, leucovorin, irinotecan-(FOLFIRI), is geïndiceerd voor patiënten met uitgezaaide colorectale kanker (mCRC) die resistent is tegen of progressie heeft vertoond na een oxaliplatin-bevattend schema. Ziv-aflibercept bevat hetzelfde eiwit (actief geneesmiddel) als aflibercept, maar is specifiek geformuleerd voor injectie als intraveneuze infusie. Ziv-aflibercept is niet bedoeld voor oogheelkundig gebruik, omdat de osmolariteit van het ziv-afliberceptpreparaat aanzienlijk hoger is dan die van intravitreale afliberceptinjectie. Echter, intravitreaal ziv-aflibercept is met succes gebruikt voor meerdere oculaire aandoeningen met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel.

Intravitreale aflibercept injectie: Dosing, Administration, and Preparation

De goedgekeurde dosis intravitreale afliberceptinjectie (IAI) is 2,0 mg in 0,05 ml. Het aanbevolen doseringsschema en de frequentie variëren afhankelijk van de ziekte-indicatie:

• Neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD) – De aanbevolen dosis voor aflibercept is 2 mg (0,05 ml of 50 microliter) toegediend via intravitreale injectie om de 4 weken (maandelijks) gedurende de eerste 12 weken (3 maanden), gevolgd door 2 mg (0,05 ml) via intravitreale injectie eenmaal per 8 weken (2 maanden).
• Maculair oedeem na retinale veneuze occlusie (RVO) – De aanbevolen dosis voor aflibercept is 2 mg (0,05 ml of 50 microliter) toegediend via intravitreale injectie eenmaal per 4 weken (maandelijks)
• Diabetisch maculair oedeem (DME) en diabetische retinopathie (DR) bij patiënten met DME- De aanbevolen dosis voor aflibercept is 2 mg (0.05 mL of 50 microliter) toegediend via intravitreale injectie om de 4 weken (maandelijks) gedurende de eerste 5 injecties, gevolgd door 2 mg (0,05 mL) via intravitreale injectie eenmaal per 8 weken (2 maanden).

Aflibercept wordt gewoonlijk toegediend door transconjunctivale intravitreale injecties in het achterste segment via de pars plana.

Aflibercept wordt geleverd als één steriele glazen injectieflacon van 3 ml voor eenmalig gebruik. Het is ontworpen om 0,05 ml van 40 mg/ml af te geven. Het moet worden gekoeld bij 2-8 graden C. Het mag niet worden ingevroren of worden gebruikt na de datum op de doos en het etiket van de verpakking.

Review of Pivotal Trial Data in Ophthalmology

Age-related Macular Degeneration (neovasculair met CNV) – VIEW 1 en VIEW 2 waren twee prospectieve, multicenter, dubbel gemaskeerde, gerandomiseerde, parallelle groep, actief gecontroleerde fase 3-studies die de werkzaamheid en veiligheid van verschillende doses en doseringsschema’s van IAI evalueerden in vergelijking met ranibizumab in een non-inferioriteitsparadigma bij natte AMD. In totaal werden 2.457 patiënten gerandomiseerd in de twee onderzoeken. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten bij wie het gezichtsvermogen na 52 weken behouden bleef (gedefinieerd als een verlies van minder dan 15 ETDRS-letters) ten opzichte van de uitgangswaarde. De patiënten werden gedurende 96 weken gevolgd. Tabel 1 geeft een samenvatting van de belangrijkste werkzaamheidsresultaten van VIEW 1 en VIEW 2.

Bijwerkingen

Tot en met week 96 van de VIEW 1- en VIEW 2-studies waren de meest frequente oculaire bijwerkingen (>10% van de patiënten voor de totale studiepopulatie) bindvliesbloeding, oogpijn, netvliesbloeding en verminderde gezichtsscherpte. De meest voorkomende ernstige niet-oculaire bijwerkingen (>1% van de patiënten voor de totale onderzoekspopulatie) waren vallen, longontsteking, myocardinfarct en atriumfibrillatie. De incidentie van arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE’s) zoals gedefinieerd door de Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) criteria was 3,2% voor patiënten die ranibizumab kregen en 3,3% voor patiënten die IAI kregen. In het algemeen waren de bijwerkingen zeldzaam en traden ze in alle behandelingsgroepen in vergelijkbare mate op.

Diabetisch Maculair Oedeem (DME) – VIVID en VISTA waren twee prospectieve, multicenter, dubbel gemaskeerde, gerandomiseerde, laser-gecontroleerde fase 3-studies die de werkzaamheid en veiligheid van IAI evalueerden in vergelijking met laser bij patiënten met DME. In totaal werden 872 patiënten gerandomiseerd in de twee studies. Het primaire eindpunt van VIVID en VISTA was de gemiddelde verandering van BCVA op week 52 ten opzichte van de uitgangswaarde, gemeten aan de hand van de ETDRS-briefscore. De patiënten werden in totaal 148 weken gevolgd. Tabel 2 geeft een overzicht van de belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de twee studies.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen, die optraden bij > 10% van de patiënten die tot en met week 100 IAI kregen, waren conjunctivale bloeding, cataract en pijn in het oog. De incidentie van niet-oculaire SAE’s was iets hoger voor sommige voorvallen in de gecombineerde IAI-groep (bijv. anemie en cerebrovasculair accident), en voor andere in de lasergroep (bijv. acuut myocardinfarct en acuut hartfalen) zonder duidelijke algemene trend. Arteriële trombo-embolische voorvallen zoals gedefinieerd door APTC-criteria traden in vergelijkbare mate op in de IAI-behandelingsgroepen en de lasercontrolegroep.

Diabetische Retinopathie (DR) bij patiënten met DME – In de VIVID- en VISTA-onderzoeken werd de Diabetic Retinopathy Severity Score (DRSS) van de patiënten beoordeeld bij aanvang en daarna ongeveer elke 6 maanden gedurende de duur van het onderzoek. Het percentage patiënten met een verbetering in DRSS > 2 stappen na 100 weken werd opgenomen als secundair eindpunt van de studies. In VIVID verbeterde 29,3% van de patiënten ten minste 2 stappen op de ETDRS-DRSS ten opzichte van de uitgangswaarde met IAI 2 mg q4 weken toediening en 32,6% met IAI 2 mg q8 weken toediening, vergeleken met 8,2% in de lasercontrolegroep. In VISTA verbeterde 37,1% van de patiënten ten minste 2 stappen op ETDRS-DRSS ten opzichte van de uitgangswaarde met toediening na 4 weken en 37,1% met toediening na 8 weken, vergeleken met 15,6% in de lasercontrolegroep.

Maculair oedeem door Retinal Vein Occlusion (RVO)

Maculair oedeem door Centrale RVO (CRVO) – COPERNICUS en GALILEO waren twee prospectieve, multicenter, dubbel gemaskeerde, gerandomiseerde, sham-gecontroleerde fase 3-studies die de werkzaamheid en veiligheid evalueerden van maandelijkse (2mg q4 weken) IAI vergeleken met sham bij patiënten met CRVO. In totaal werden 361 patiënten gerandomiseerd in de twee onderzoeken. Het primaire eindpunt was de proportie patiënten die ten minste 15 letters in BCVA wonnen op week 24. Tabel 3 geeft een overzicht van de belangrijkste resultaten van de twee onderzoeken.

Bijwerkingen

Tot en met week 52 in COPERNICUS waren de meest voorkomende oculaire bijwerkingen in de IAI-arm: conjunctivale bloeding, oogpijn, en maculopathie. De meest voorkomende oculaire bijwerking in de sham/IAI-groep tot week 52 was verhoogde intraoculaire druk. Tot en met week 24 in GALILEO waren de meest voorkomende oculaire bijwerkingen die werden gemeld voor met IAI behandelde ogen oogpijn, verhoogde IOP, en conjunctivale bloeding. Van week 24 tot week 52 in GALILEO waren verergering van maculair oedeem, verhoogde IOP en verminderde gezichtsscherpte de meest voorkomende oculaire bijwerkingen. In week 52 in COPERNICUS waren hypertensie en infectie van de bovenste luchtwegen de meest voorkomende niet-oculaire ongewenste voorvallen in beide studiearmen, terwijl in GALILEO nasofaryngitis de meest voorkomende niet-oculaire ongewenste voorval was in week 52 in beide studiearmen. APTC-defined arteriothromboembolic events were rare and occurred with similar frequencies in the IAI and sham arms through week 52 in both COPERNICUS and GALILEO.

Maculair oedeem als gevolg van Branch RVO (BRVO) – VIBRANT was een prospectieve, multicenter, dubbel gemaskeerde, gerandomiseerde, laser-gecontroleerde fase 3-studie die de werkzaamheid en veiligheid van maandelijkse (2 mg q4 week) IAI evalueerde in vergelijking met laser bij patiënten met BRVO. In totaal werden 183 patiënten gerandomiseerd. Het primaire eindpunt van VIBRANT was de proportie patiënten die ten minste 15 ETDRS letters in BCVA wonnen op week 24. Tabel 4 geeft een samenvatting van de belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de VIBRANT studie op week 24 en week 52.

Bijwerkingen

Tot en met week 52 was de meest voorkomende oculaire bijwerking in de IAI- en laserbehandelingsgroepen een conjunctivale bloeding. Het percentage niet-oculaire SAE’s was hoger in de IAI-groep vergeleken met de lasercontrolegroep. Longontsteking, anemie en dehydratie waren de enige ernstige ongewenste voorvallen die optraden bij twee of meer patiënten in beide studiegroepen. In de lasercontrolegroep traden 2 APTC-gedefinieerde arteriothrombo-embolische voorvallen (ATE’s) op, terwijl er geen ATE’s optraden in de IAI-groep.

Waarschuwingen, veiligheid en voorzorgsmaatregelen bij oogheelkundig gebruik

Drie belangrijke waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen zijn genoteerd: 1) Endophthalmitis en netvliesloslatingen zijn gemeld, in zeldzame gevallen, na intravitreale injectie, inclusief na intravitreale afliberceptinjectie 2) Acute intraoculaire drukverhogingen zijn gemeld binnen 60 minuten na intravitreale injectie, inclusief met intravitreale afliberceptinjectie 3) Arteriële trombo-embolische voorvallen zijn gemeld, in zeldzame gevallen, na intravitreale toediening van VEGF-remmers, inclusief met intravitreale afliberceptinjectie. De meest gemelde bijwerkingen (>5%) zijn conjunctivale bloeding, oogpijn, cataract, glasvochtdrijvers, verhoogde intraoculaire druk, en glasvochtloslating.

Bacteriële endophthalmitis is gemeld na het gebruik van alle intravitreale anti-VEGF medicatie. Grote retrospectieve reviews tonen aan dat het percentage infecties met intravitreale anti-VEGF medicatie tussen 0,022% en 0,16% ligt.

Overwegingen en vergelijkingen

Intravitreale aflibercept, bevacizumab, en ranibizumab worden allemaal gebruikt voor de behandeling van een verscheidenheid aan netvliesaandoeningen. Enkele belangrijke vergelijkingspunten worden hier opgesomd.

Zoals eerder opgemerkt, is aflibercept een oplosbare decoy-receptor van 115 kDa die VEGF-A en PIGF bindt met een grotere affiniteit dan hun natuurlijke receptoren, waardoor de daaropvolgende binding en activering van VEGF-receptoren wordt geremd. Bevacizumab en ranibizumab daarentegen zijn respectievelijk een monoklonaal antilichaam en een antilichaamfragment die zich binden aan oplosbaar VEGF en de binding ervan aan receptoren op het oppervlak van endotheelcellen remmen.

Aflibercept heeft een unieke bindende werking in vergelijking met bevacizumab en ranibizumab. Het bindt zich aan beide zijden van het VEGF-dimeer en vormt een inert 1:1-complex. Ranibizumab bindt ook aan een enkel VEGF-molecuul, maar slechts aan één kant. Bevacizumab daarentegen kan zich binden aan meerdere VEGF-moleculen. Aflibercept is uniek in zijn vermogen om zich te binden aan meerdere VEGF-A isovormen. Een in-vitro vergelijking van deze drie VEGF-remmers toonde aan dat aflibercept de hoogste affiniteit heeft, met een aanzienlijke marge (94 maal), voor VEGF-A165. Bovendien was aflibercept het enige geneesmiddel dat zich aan PIGF-2 kon binden.

Geschatte halfwaardetijd op basis van mathematische modellering toonde aan dat aflibercept een intravitreale halfwaardetijd van 7,13 dagen heeft, vergeleken met de intravitreale halfwaardetijd van ranibizumab van 4,75 dagen en bevacizumab van 8,25 dagen.

De incidentie van ernstige systemische bijwerkingen is zeldzaam bij alle 3 de geneesmiddelen.Specifiek, de incidentie van arteriothrombotische voorvallen en overlijden zijn vergelijkbaar bevonden voor alle 3 de geneesmiddelen.

Aflibercept werd goedgekeurd voor oculair gebruik in 2011. Ranibizumab werd goedgekeurd in juni 2006. Off-label gebruik van de intraveneuze formulering van bevacizumab werd rond medio 2005 samengesteld voor de intravitreale route bij de behandeling van oculaire aandoeningen.

Protocol T: Comparative Effectiveness Study of Intravitreal Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for DME

Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Network Protocol T is een tweejarige, gerandomiseerde, multicentrische klinische studie op 89 locaties in de Verenigde Staten waarin de veiligheid en werkzaamheid van intravitreaal aflibercept, bevacizumab en ranibizumab worden geëvalueerd bij centraal betrokken DME-patiënten met een gezichtsscherpte (VA) van 20/32 tot 20/320. Deze onafhankelijke studie werd gesteund door de National Institutes of Health (NIH), en was de eerste gerandomiseerde klinische studie waarin deze drie anti-VEGF medicaties werden vergeleken voor welke indicatie dan ook. Aan de studie namen 660 patiënten deel. Het primaire eindpunt was de gemiddelde verandering in gezichtsscherpte ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar.

De resultaten toonden aan dat alle drie de geneesmiddelen veilig en effectief waren. Op jaar 1 voor het primaire eindpunt toonde intravitreale aflibercept een significant grotere verbetering van de gezichtsscherpte in vergelijking met zowel bevacizumab als ranibizumab, vooral bij patiënten die zich presenteerden met een slechtere gezichtsscherpte. In deze studie werden prospectief subgroepen op basis van gezichtsscherpte afgebakend, namelijk 20/40 of beter en 20/50 of slechter (vooraf gedefinieerde subgroepen). In de groep met 20/40 of beter gezichtsvermogen werd geen statistisch significant verschil gevonden tussen de drie geneesmiddelen. In de groep die zich presenteerde met 20/50 of slechter zicht, liet intravitreale aflibercept statistisch significante superieure gezichtsscherpte resultaten zien, met maandelijkse injecties. In de intravitreale afliberceptgroep werden minder injecties (één injectie minder gedurende één jaar) en laserfotocoagulatiebehandelingen gerapporteerd. Oculaire en systemische bijwerkingen werden gerapporteerd met een vergelijkbare frequentie voor alle 3 groepen (geen statistisch significante verschillen in de belangrijkste veiligheidskengetallen).

Kostenvergelijking

Een enkele dosis intravitreaal aflibercept (~$1.850/dosis) is qua kosten vergelijkbaar met ranibizumab (~$1.950/dosis voor 0,5mg dosis), hoewel aanzienlijk duurder dan samengestelde bevacizumab (~$50/dosis). Het door de FDA goedgekeurde behandelingsschema van intravitreale aflibercept bij DME en AMD geeft echter minder injecties in de tijd aan, in vergelijking met door de FDA goedgekeurde behandelingsschema’s voor ranibizumab.

Alledrie de geneesmiddelen worden als veilig en effectief beschouwd voor de behandeling van neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD), macula-oedeem na retina vene occlusie (RVO), diabetisch macula-oedeem (DME), en, recentelijk, diabetische retinopathie (DR) bij patiënten met DME. Alle drie geneesmiddelen worden in de VS en over de hele wereld op grote schaal gebruikt.

Acknowledgements

Oorspronkelijke auteur: Christian Swinney B.A. en Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Aanvullende Bronnen