Alfa1-Antitrypsine Deficiëntie

Er zijn vele erfelijke stofwisselingsziekten die een pathologisch effect op de lever kunnen hebben. In veel gevallen is de levercomponent van deze ziekten slechts een epifenomeen van een meer algemene systemische aandoening. Voorbeelden van dergelijke epifenomenen zijn glycogeen- en lipidenopslagziekten, waarbij hepatomegalie een manifestatie is van de onderliggende stofwisselingsstoornis, hoewel de lever niet noodzakelijk het belangrijkste doelorgaan is. Er zijn echter drie genetisch bepaalde ziekten waarbij de lever het belangrijkste doelorgaan kan zijn, met manifestaties van acute, subacute of chronische ziekte die zich op jonge of latere leeftijd kunnen manifesteren. Dit zijn erfelijke hemochromatose (HH), een belangrijke aandoening van ijzeroverbelasting, de ziekte van Wilson, een genetische aandoening van koperoverbelasting, en alfa-1-antitrypsine (α1-AT) deficiëntie, een aandoening waarbij de normale verwerking van een door de lever geproduceerd eiwit in de levercel is verstoord.

In sommige gevallen komt de kennis van deze aandoeningen tot stand door verdenking op basis van een specifiek klinisch syndroom. In andere gevallen moeten deze aandoeningen worden uitgesloten wanneer er sprake is van aspecifieke afwijkingen van de leverziekte, zoals verhoogde leverenzymspiegels, hepatomegalie, of niet eerder gediagnosticeerde portale hypertensie. In het geval van hemochromatose is de benadering van vroege diagnose nog een stap verder gegaan, met het besef dat markers van ijzeroverbelasting in het serum aanwezig kunnen zijn lang voordat de leverziekte zich heeft ontwikkeld. Deze hoofdstukken zullen zich richten op de bespreking van deze drie aandoeningen.

Een aantal sleutelbegrippen (kader 1) gelden voor alle drie de aandoeningen en moeten van meet af aan worden benadrukt. Ten eerste, hoewel de herkenning van erfelijke leverziekten vaak het proces is van uitsluiting van meer gebruikelijke oorzaken (bijv. virussen, alcohol, auto-immuniteit), is het belangrijk te benadrukken dat bewustzijn van de klinische kenmerken van deze metabole leverziekten een proactieve diagnostische evaluatie moet bevorderen. Ten tweede kunnen erfelijke metabole leveraandoeningen zich in de kindertijd openbaren of pas later op volwassen leeftijd optreden en in sommige gevallen kunnen ze na de kindertijd of de adolescentie terugvallen, om later weer op te duiken. Ten derde, met de komst van moleculaire diagnostische tests, kan de fenotypische beoordeling van deze aandoeningen nu in bepaalde gevallen worden aangevuld met genotypische evaluatie. Ten vierde heeft de beschikbaarheid van doeltreffende behandelingen een dramatisch effect gehad op de prognose van metabole leveraandoeningen, zowel bij kinderen als bij volwassenen, wat het belang van een vroege diagnose nog benadrukt. Ten slotte is bij verschillende aandoeningen (bv, α1-AT-deficiëntie, de ziekte van Wilson), lever transplantatie de primaire biochemische afwijking in de lever corrigeren en de ziekte effectief genezen.

Terug naar boven

Definitie

Alfa1-antitrypsinedeficiëntie (α1-AT) is een veel voorkomende erfelijke aandoening die gepaard gaat met retentie van het door de lever geproduceerde eiwit α1-AT in de lever en lage niveaus van α1-AT in het serum. In de ernstigste vorm van α1-AT-deficiëntie bestaan de klinische kenmerken uit vroeg optredend emfyseem, neonatale hepatitis, chronische hepatitis, cirrose en hepatocellulair carcinoom. De fenotypische expressie gedurende het leven is echter uiterst variabel. Het gen voor α1-AT bevindt zich op chromosoom 14 en mutaties op de plaats van de proteaseremmer (PI) leiden tot een enkele aminozuursubstitutie (glutaminezuur voor lysine 342) die de secretie van het gemuteerde genproduct belemmert, wat leidt tot retentie van α1-AT in de hepatocyt en lage niveaus van α1-AT in het serum. Aangezien het fenotype tot uiting komt door autosomale codominante overerving, is elk allel verantwoordelijk voor 50% van het circulerende α1-AT-niveau. Er zijn ongeveer 100 allelvarianten beschreven, waarvan slechts enkele geassocieerd zijn met leverziekte. Het Z-allel is de mutatie die geassocieerd is met maximale deficiëntie in α1-AT.

Back to Top

Epidemiologie

De frequentie van dit pathogene PI Z-allel in de Amerikaanse bevolking van Europese afkomst ligt tussen 0,01 en 0,02, waarbij de homozygote deficiëntietoestand 1 op de 2000 tot 7000 van de bevolking betreft. De grootste deficiëntie doet zich voor in het PI ZZ fenotype, waarbij indirecte epidemiologische benaderingen en meer directe screeningsmethoden op bevolkingsniveau schatten dat ongeveer 60.000 mensen in de Verenigde Staten homozygoot zijn voor dit fenotype. In Scandinavië is de frequentie van het Z allel aanzienlijk hoger, resulterend in één PI ZZ op 1600 levendgeborenen. Het PI Z allel komt voornamelijk voor bij blanken en is zeldzaam bij Afro-Amerikanen of Aziaten. Er zijn vele andere allelcombinaties die klinisch relevant kunnen zijn, waaronder de MZ heterozygotie en andere combinaties, zoals PI SZ, die ook geassocieerd zijn met α1-AT deficiëntie in het serum.

Terug naar boven

Pathofysiologie

α1-AT is de voornaamste serine PI in het bloed, verantwoordelijk voor de alfa1 piek op serum proteïne electroforese. α1-AT functioneert door remming van weefselproteïnasen, waaronder enzymen als neutrofiele elastase, kathepsine G en diverse andere proteïnasen. Dit is een relatief laag-moleculair-gewicht eiwit, bestaande uit 394 aminozuren en verscheidene koolhydraat zijketens. α1-AT is ook een acute-fase-eiwit, en de synthese ervan kan aanzienlijk toenemen als reactie op verwonding of ontsteking.

In weerwil van zijn naam reageert α1-AT veel gemakkelijker met neutrofiele elastase dan met trypsine, in een wederzijds suïcidale interactie die normaal een adequaat beschermend scherm in stand houdt tegen de elastolytische belasting van neutrofiele elastase. α1-AT deficiëntie verschuift dit evenwicht ten gunste van elastolytische afbraak, meestal manifesterend als emfyseem.

De synthese van α1-AT vindt plaats in het endoplasmatisch reticulum van de hepatocyt en ondergaat meerdere complexe vouwingen en invoegingen van koolhydraat zijketens. Genetische mutaties die verantwoordelijk zijn voor α1-AT deficiëntie kunnen interfereren met de synthese, de export uit de cel, en het vermogen om te functioneren als een proteïnaseremmer.

De Z-variant is het resultaat van een enkelvoudige puntmutatie die leidt tot de substitutie van glutaminezuur voor lysine op positie 342. Het polypeptide van de resulterende variant is relatief onstabiel en polymeriseert in het endoplasmatisch reticulum, waardoor de PAS-positieve bolletjes ontstaan die met lichtmicroscopie kunnen worden waargenomen. Alleen de α1-AT varianten die tot dit type polymerisatie leiden zijn geassocieerd met een “gain of function” defect dat tot levercelbeschadiging leidt. De zeldzame “null” variant wordt niet gekenmerkt door accumulatie van α1-AT binnen de hepatocyt en is niet geassocieerd met leverschade.

In tegenstelling hiermee verhindert polymerisatie van gemuteerd antitrypsine de secretie ervan vanuit de hepatocyt, zodat slechts ongeveer 15% van het PI ZZ antitrypsine wordt uitgescheiden in het plasma. Polymerisatie en de zeldzame null variant resulteren beide in een verlies van functie defect, waardoor het risico op het ontwikkelen van emfyseem toeneemt.

Er zijn ongeveer 100 allelische varianten beschreven in de α1-AT gen locus, resulterend in een complexe genetische classificatie gebaseerd op de fenotypische kenmerken van het circulerende α1-AT eiwit. De meest voorkomende variant, PI M, is aanwezig in ongeveer 95% van de blanke Amerikaanse bevolking en wordt beschouwd als de normale variant die geassocieerd wordt met normale serumniveaus van functioneel α1-AT. Slechts ongeveer 15 allelen (waaronder deficiënte, disfunctionele en nulde allelen) zijn geassocieerd met leveraandoeningen, longaandoeningen of bloedingsdiathese. Deficiëntie-allelen, zoals PI Z en PI S, kunnen resulteren in verlaagde niveaus van circulerend α1-AT, maar met volledig normaal functionerende eiwitten. Het MM-fenotype wordt daarom aangeduid als een manifestatie van een 100% concentratie van circulerend α1-AT. De heterozygote combinatie MZ levert 50%, SZ 37,5%, en ZZ 15% van deze normale MM-waarde. Ongeveer 95% van alle α1-AT-deficiëntietoestanden die tot klinische manifestaties leiden, bestaan uit PI ZZ homozygoten. Bepaalde allelen, zoals het S-allel, hetzij homozygoot, hetzij geassocieerd met het M-allel, lijken niet geassocieerd te zijn met de abnormaal gepolymeriseerde moleculen in het endoplasmatisch reticulum en zijn niet in verband gebracht met de ontwikkeling van lever- of longaandoeningen, tenzij in combinatie met het Z-allel. De producten van deze verschillende allelen hebben onderscheidende kenmerken bij iso-elektrische focussering, waarmee de PI-typen specifiek kunnen worden geïdentificeerd (zie verderop, Diagnose).

Terug naar boven

Tekenen en symptomen

De associatie van α1-AT-deficiëntie en leverziekte bij kinderen werd voor het eerst beschreven in 1969 door Harvey Sharp aan de Universiteit van Minnesota. In veel latere klinische studies is vastgesteld dat leverziekten bij α1-AT-deficiëntie bimodaal voorkomen, bij kinderen in de pasgeboren of vroege kinderleeftijd en, minder vaak, bij volwassenen in de late middelbare leeftijd. In deze beide groepen is de homozygote vorm van α1-AT deficiëntie de onderliggende genetische predeterminant (tabel 1).

Kinderen met PI ZZ-deficiëntie van Alpha1-Antitrypsine

Veel van de informatie over de klinische presentatie van α1-AT-deficiëntie in deze populatie is afkomstig van ervaringen in Scandinavië. Twee derde van de pasgeborenen met α1-AT deficiëntie hebben abnormale leverenzymwaarden, en ongeveer 10% ontwikkelt persisterende cholestase gedurende het eerste levensjaar. Veel van deze zuigelingen lijken een spontane remissie te ondergaan, en slechts ongeveer 3% van de oorspronkelijk gediagnosticeerde pasgeborenen ontwikkelt fibrose of cirrose tijdens de kinder- en tienerjaren. Niettemin heeft zorgvuldige controle aan het licht gebracht dat velen van hen aanhoudend abnormale leverenzymwaarden hebben.

Newborns met de meest volledig tot uiting komende vorm van de ziekte vertonen tekenen van acute neonatale hepatitis, met een overwegend geconjugeerde hyperbilirubinemie. Deze geelzucht kan tot 1 jaar aanhouden, met daarmee gepaard gaande tekenen van gestoorde groei en het gevolg van malabsorptie van vetoplosbare vitaminen. Lichamelijke verschijnselen zijn onder meer hepatomegalie, splenomegalie en mogelijke tekenen van coagulopathie.

Volwassenen met PI ZZ-deficiëntie van Alpha1-Antitrypsine

De meeste volwassenen met PI ZZ α1-AT-deficiëntie worden geïdentificeerd aan de hand van hun longsymptomen en vertonen tekenen en symptomen van chronisch obstructieve longziekte, waarbij emfyseem zich ontwikkelt bij ongeveer 80% tot 100% van de personen met dat fenotype. Deze aandoening wordt vaak verergerd door het roken van sigaretten. Het emfyseem geassocieerd met α1-AT deficiëntie heeft onderscheidende kenmerken, waaronder een vroeg begin (in het vierde of vijfde decennium van het leven), predominante betrokkenheid van de longbodems, en panacinaire pathologie. Daarentegen zijn personen met α1-AT-verrijkt emfyseem ouder, met overwegend apicaal en centrilobulair emfyseem.

De prevalentie van geassocieerde leverziekte is waarschijnlijk onderschat, maar 10% tot 40% van deze volwassenen kan aanwijzingen van cirrose hebben. Het risico op cirrose wordt groter naarmate de leeftijd vordert, vooral bij mannen. In deze gevallen moet een man ouder dan 50 jaar met aanwijzingen voor cirrose, portale hypertensie of hepatocellulair carcinoom zonder onderliggende predisponerende oorzaak een onderliggend metabolisch defect zoals hemochromatose of α1-AT-deficiëntie doen vermoeden. De kenmerken van de leverziekte blijken bij diagnose in dit stadium snel progressief te zijn, met een grote kans op overlijden binnen 4 jaar na vaststelling van de leverziekte.

Heterozygote Alpha1-Antitrypsine-deficiëntie

In een aantal studies is een rol voor een enkel mutant allel bij het ontstaan van zogenaamde cryptogene leverziekte bij volwassenen vastgesteld. Omdat veel van deze heterozygote toestanden geassocieerd zijn met intermediaire α1-AT-deficiëntie, zal het nodig zijn prospectieve studies uit te voeren om de pathofysiologische gevolgen van de heterozygote toestand te evalueren. Bij kinderen zijn er geen aanwijzingen voor significante langetermijngevolgen van heterozygotie voor α1-AT. Bij volwassenen is echter gesuggereerd dat de aanwezigheid van een enkel Z-allel de gevoeligheid kan verhogen of synergetisch kan werken met andere risicofactoren voor leveraandoeningen. Deze geassocieerde aandoeningen omvatten chronische virale hepatitis, alcoholische leverziekte, en niet-alcoholische steatohepatitis. Veel van deze synergetische aandoeningen kunnen gepaard gaan met een ontstekingsreactie, die leidt tot verdere defecten in α1-AT polymerisatie en afbraak binnen de hepatocyt.

Terug naar boven

Diagnose

α1-AT deficiëntie is een voorbeeld van een erfelijke stofwisselingsaandoening waarbij de definitie van het fenotype ook het genotype bepaalt (Box 2). Bepaling van de α1-AT serumspiegel door kwantitatieve immunoprecipitatie is onvoldoende bewijs voor de diagnose van α1-AT deficiëntie. Dit komt doordat serumspiegels ten onrechte verhoogd kunnen zijn als gevolg van de bijzonder robuuste acute-fase respons van dit eiwit. Daarom moet de bepaling van het kwantitatieve niveau van α1-AT worden gecombineerd met fenotypische analyse. Deze analyse bepaalt het fenotype van de PI-varianten in het serum en wordt uitgevoerd door middel van iso-elektrische focussering. Patiënten met de ernstigste vorm van deficiëntie hebben een allelische variant die naar een hoger iso-elektrisch punt migreert en kan worden gedefinieerd als PI ZZ fenotypes, en dus bij afleiding als PI ZZ genotypes. De interpretatie van de elektroforetische patronen bij iso-elektrische focussering zal de homozygote of heterozygote toestand bepalen en zal de specifieke mutant-allelen definiëren op basis van hun relatieve positie tussen anode en kathode. Ten slotte zijn de moleculair-genetische instrumenten voor de bepaling van het defect in de nucleotide-coderende sequentie voor elk van de defecte allelen ontwikkeld voor bevolkingsonderzoek, maar zijn momenteel niet routinematig beschikbaar in diagnostische laboratoria.

Epidemiologische overwegingen hebben een drempelwaarde van α1-AT vastgesteld die nodig is om de long tegen emfyseem te beschermen. Deze beschermende drempelwaarde is 80 mg/dL door radiale diffusie, en 11 μM wanneer gerefereerd aan functionele elastase activiteit (normale waarden, 150 tot 350 mg/dL of 20-53 μM, respectievelijk). In PI ZZ individuen, clusteren serum α1-AT niveaus rond een gemiddelde waarde van ongeveer 6 μM.

De American Thoracic Society en de European Respiratory Society hebben richtlijnen gegeven die testen op α1-AT deficiëntie aanbevelen in de volgende gevallen: (1) emfyseem op jonge leeftijd (jonger dan 45 jaar); (2) emfyseem zonder erkende risicofactor; (3) emfyseem met opvallende basilaire hyperlucentie; (4) onverklaarbare leverziekte; (5) necrotiserende panniculitis; (6) antiproteinase 3-positieve vasculitis (C-ANCA-positieve vasculitis); (7) familiegeschiedenis van een van de volgende: emfyseem, bronchiëctasie, leverziekte, of panniculitis; of (7) bronchiëctasie zonder duidelijke oorzaak.

Bij patiënten met manifestaties van leverziekte is een leverbiopsie voor lichtmicroscopie en histochemie en eventueel elektronenmicroscopie waardevol voor de stadiëring van de leverziekte en voor de identificatie van de PAS-positieve-diastase-resistente globules binnen de hepatocyten. Bij pasgeborenen kunnen de bolletjes onduidelijk en slecht ontwikkeld zijn, maar ze nemen toe met de leeftijd. Vooral bij volwassen patiënten kunnen ze gepaard gaan met portale en periportale ontsteking. De aard van de globulen kan worden bevestigd met immunohistochemische technieken, waarbij gebruik wordt gemaakt van immunoperoxidase gekoppeld aan α1-AT-antilichaam. Tenslotte kan de plaats van deze bolletjes in het endoplasmatisch reticulum worden bevestigd met elektronenmicroscopie.

Terug naar het begin

Behandeling

In gevorderde en decompenserende leverziekte is de enige beschikbare benadering orthotope levertransplantatie (OLT). Dit is de meest voorkomende erfelijke aandoening die leidt tot levertransplantatie bij kinderen. Net als bij de ziekte van Wilson is het resultaat van OLT zeer goed, en vervanging van de lever geeft de ontvanger het α1-AT fenotype van de donor.

Nieuwere benaderingen die invloed kunnen hebben op de secretie van α1-AT uit de hepatocyt kunnen nuttig blijken, maar deze bevinden zich in het experimentele stadium van ontwikkeling. Ten slotte, hoewel het overwegen van gentherapie uiteindelijk de meest hoopvolle benadering voor α1-AT deficiëntie kan bieden, zal dit moeten worden bereikt met de verwijdering van het afwijkende mutantgen, wat een aanzienlijke uitdaging zal vormen.

Omdat α1-AT deficiëntie wordt geassocieerd met variabele fenotypische expressie, is het redelijk om patiënten te adviseren met betrekking tot alle andere mogelijke bronnen van leverschade, zoals alcoholmisbruik. Een soortgelijke aanpak is gevolgd voor mensen met longschade – patiënten adviseren over de schadelijke effecten van roken.

Aanvullingstherapie verwijst naar de exogene infusie van gezuiverd samengevoegd humaan plasma α1-AT. Deze kan wekelijks, tweewekelijks of maandelijks worden toegediend. Hoewel dit de steunpilaar is geworden van de specifieke therapie bij α1-AT-deficiëntie met emfyseem, biedt deze techniek geen significante hulp bij het verbeteren van de leverschade. Studies hebben gesuggereerd dat augmentatie het aantal longinfecties kan verminderen, de snelheid van de achteruitgang van de longfunctie kan vertragen, de mortaliteit kan verminderen, en de snelheid van het verlies van longweefsel zoals bepaald door computertomografie (CT) scanning kan verminderen.

Terug naar boven

Uitkomsten

De uitkomsten van behandeling, met uitzondering van levertransplantatie, leveren conflicten op wanneer zij gericht zijn op het voorkomen van zowel lever- als longaandoeningen. Dit komt omdat de voordelen van elke aanpak die de serumspiegels van α1-AT verhoogt om de longen te beschermen, niet altijd een vergelijkbare bescherming voor de lever biedt. Alleen levertransplantatie biedt een effectieve genezing voor de aandoening door het ontvangende fenotype te corrigeren en de circulerende niveaus van α1-AT te normaliseren.

Samenvatting

• Alfa1-antitrypsine (α1-AT) deficiëntie is een erfelijke leveraandoening veroorzaakt door een gestoorde α1-AT secretie door de hepatocyt, met variërende fenotypische kenmerken.
• De ernstigste vormen worden gekenmerkt door neonatale hepatitis, chronische hepatitis, cirrose, hepatocellulaire kanker en emfyseem op jonge leeftijd.
• Er zijn ongeveer 100 allelische varianten van het α1-AT-gen beschreven. De Z-variant wordt geassocieerd met de ernstigste fenotypische kenmerken.
• De diagnose wordt bevestigd door fenotypische analyse van de variantvormen van α1-AT in het serum en, wanneer er manifestaties van leverziekte zijn, door een leverbiopsie, met immunohistochemische en ultrastructurele evaluaties.
• Behandeling geschiedt door levertransplantatie bij gedecompenseerde leverziekte, en door augmentatietherapie ter verlichting en voorkoming van symptomatisch emfyseem.
• Lever transplantatie geneest het metabole defect in α1-AT deficiëntie.

Back to Top

Suggested Readings

1. American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818-900.
2. Berg NO, Eriksson S: Liver disease in adults with alpha-1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 1972;287:1264-1267.
3. Carrell RW, Lomas DA: Alpha 1-antitrypsin deficiency-a model for conformational diseases. N Engl J Med 2002;346:45-53.
4. Fischer HP, Ortiz-Pallardo ME, Ko Y, et al: Chronic liver disease in heterozygous alpha 1-antitrypsin deficiency PiZ. J Hepatol 2000;33:883-892.
5. Perlmutter DH: The cellular basis for liver injury in alpha 1-antitrypsin deficiency. Hepatology 1991;13:172-185.
6. Perlmutter DH: Clinical manifestations of alpha 1-antitrypsin deficiency. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:27-43.
7. Rosen HR: Liver disease associated with alpha 1-antitrypsin deficiency. In Rosen HR, Martin P (eds): Metabolic Liver Disease: Clinics in Liver Disease, vol 2. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp 175-185.
8. Sharp HL, Bridges RA, Krivit W, Freier EF: Cirrose geassocieerd met alfa-1-antitrypsine-deficiëntie: A previously unrecognized inherited disorder. J Lab Clin Med 1969;73:934-939.
9. Stoller JK, Aboussouan LS: Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet. 2005;365:2225-2236.

Back to Top