In het begin van 1988 werd Walker lid van de cast van de NBC-dagserie Santa Barbara, waar ze Andrea Bedford speelde. Later dat jaar begon ze op primetime televisie te verschijnen. Tijdens het seizoen 1989-90 speelde ze de vrouwelijke hoofdrol in de kortstondige NBC misdaad dramaserie True Blue. Later speelde ze als gastrol in Matlock, L.A. Law, en Tales from the Crypt. Ze speelde in 1991 in de NBC televisiefilm Perry Mason and the Case of the Fatal Fashion als de sluwe dochter van Diana Muldaur’s personage. In 1993 speelde ze naast Billy Campbell in de kortstondige ABC comedy-drama, Moon Over Miami.
In 1992 speelde Walker de vrouwelijke hoofdrol tegenover Jean-Claude Van Damme in de science-fiction actiefilm Universal Soldier geregisseerd door Roland Emmerich. Later dat jaar speelde ze de chagrijnige kamergenote van Sheila Kelley in de romantische komedie Singles van Cameron Crowe. Haar eerste hoofdrol was in 1994 in de thriller When the Bough Breaks. In 1995 had ze bijrollen in Sandra Bullock’s box-office hit While You Were Sleeping, en Andy García’s flop Steal Big Steal Little. Het volgende jaar speelde Walker samen met Shaquille O’Neal in de fantasy komedie film, Kazaam.
In 1996 werd Walker gecast in de hoofdrol als dokter Samantha Waters in de NBC misdaad drama serie Profiler, een rol waarvoor ze een Saturn Award voor Beste Actrice op Televisie nominatie kreeg in 1998, en een Satellite Award voor Beste Actrice – Televisie Serie Drama. In 1996 werd ze genoemd als een van People’s “40 Meest Fascinerende Mensen op TV”. Walker speelde de hoofdrol gedurende de eerste drie seizoenen, maar verliet de serie in de herfst van 1999. Ze werd vervangen door Jamie Luner als een nieuwe profiler tijdens het laatste seizoen van de show. Later in 1999 speelde Walker tegenover Steve Zahn in de komedie Happy, Texas, en speelde de hoofdrol in de Lifetime televisiefilm, If You Believe.
In 2002 keerde Walker terug om de hoofdrol te spelen in de ABC pilot komedie My Wonderful Life, die niet werd opgepakt. In 2005, bracht ze de documentaire film For Norman… Wherever You Are als regisseur en producent, die vertoond werd op verschillende filmfestivals. Ze keerde terug naar het New Yorkse toneel en speelde in een aantal Off-Broadway producties. Van 2005 tot 2010 speelde Walker vele gastrollen op televisie, waaronder Sleeper Cell, ER, The Shield, Boston Legal, Law & Order, CSI: Crime Scene Investigation, Southland, en Law & Order: Special Victims Unit.
In 2007 speelde Walker de hoofdrol in de HBO dramaserie over seksuele relaties, Tell Me You Love Me. De serie werd geannuleerd na een enkel seizoen. In 2009 speelde ze mee in de films Toe to Toe en Wonderful World tegenover Matthew Broderick. Van 2008 tot 2010 had Walker de terugkerende rol als ATF-agent June Stahl, een belangrijke antagonist in de FX misdaad dramaserie Sons of Anarchy.
In 2011 speelde Walker de hoofdrol in de Lifetime politiedramaserie The Protector, die draait om een alleenstaande moeder die worstelt om haar gezin en professionele leven in balans te brengen als een LAPD moordzaken detective. De serie werd na één seizoen gecanceld. In 2014 speelde ze de moeder van hoofdpersonage Chyler Leigh in de kortstondige NBC politie procedureel, Taxi Brooklyn. Ze maakte haar regie- en schrijfdebuut voor speelfilms met Sex, Death and Bowling met Selma Blair in de hoofdrol. In 2015 werd ze gecast in de terugkerende rollen in de Netflix misdaad drama Longmire, en USA Network thriller, Colony.