Aplastische anemie

Wat elke arts moet weten:

Achtergrond

Aplastische anemie (AA) kan erfelijk of verworven zijn. Erfelijke vormen treden gewoonlijk op in de eerste tien jaar van het leven, maar kunnen zich in zeldzame gevallen op volwassen leeftijd openbaren. Deze twee vormen moeten vroeg in het beloop van een patiënt worden onderscheiden.

Verworven aplastische anemie, het onderwerp van dit hoofdstuk, is een potentieel fatale beenmergfalenaandoening die wordt gekenmerkt door pancytopenie en een hypocellulair beenmerg. De meeste gevallen zijn het gevolg van een auto-immuungemedieerde immunologische aanval tegen beenmergstam/progenitorcellen. Aplastische anemie komt vaker voor bij kinderen en jonge volwassenen, maar kan in elke leeftijdsgroep voorkomen. Hoewel alle patiënten cytopenieën en een hypocellulair beenmerg vertonen, is het de mate van pancytopenie die de overleving het meest beïnvloedt.

Aplastische anemie wordt gekarakteriseerd als niet-ernstig (nSAA), ernstig (SAA), of zeer ernstig (vSAA), afhankelijk van de diepte van de pancytopenie. SAA en vSAA hebben een hoog sterftecijfer als ze niet op de juiste manier worden behandeld. NSAA is gewoonlijk niet levensbedreigend en hoeft mogelijk niet te worden behandeld.

Hypocellulair beenmerg (minder dan 25% cellulariteit) en ten minste twee van de volgende drie bloedtellingen:

– Absolute neutrofielenaantal minder dan 0.5 x 109/L

– Absoluut aantal reticulocyten minder dan 60 k/mm3

– Aantal bloedplaatjes minder dan 20 x 109/L

VSAA

Hetzelfde als SAA behalve dat het absolute aantal neutrofielen minder dan 0,2 x 109/L bedraagt.

NSAA

Hypocellulaire beenmerg- en perifere bloedcytopenieën die niet voldoen aan de criteria voor SAA.

Etiologie en behandeling

Verworven aplastische anemie kan soms worden herleid tot een duidelijke precipitator zoals hepatitis (bijna altijd seronegatieve hepatitis), geneesmiddelen, toxinen (benzeen), of zwangerschap, maar de overgrote meerderheid van de gevallen is idiopathisch.

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) van een gematchte broer of zus donor blijft de behandeling van keuze voor kinderen en jonge volwassenen (leeftijd minder dan 30 jaar) met SAA of vSAA. Bij aplastische anemie wordt gedacht dat stamcellen uit het beenmerg de beste bron zijn. Immunosuppressieve therapie (gewoonlijk antithymocyte globuline en cyclosporine) is de behandeling van keuze voor oudere personen (gewoonlijk ouder dan 40 jaar) en voor degenen die geen gematchte broer/zus-donor hebben.

Alternatieve donortransplantaties (onverwante en misgematchte donoren) zijn gewoonlijk gereserveerd voor SAA- en vSAA-patiënten die niet eerst op immunosuppressieve therapie hebben gereageerd.

Weet u zeker dat uw patiënt aplastische anemie heeft? Wat moet u verwachten te vinden?

Het differentieel van pancytopenie is breed; het differentieel van pancytopenie met een hypocellulair beenmerg is echter beperkter (zie hieronder). Het is belangrijk te erkennen dat de cellulariteit van het beenmerg normaliter afneemt met de leeftijd. Een ruwe schatting van wat een normale cellulariteit is, kan worden berekend door de leeftijd van de patiënt van 100 af te trekken. Zo zou een 25-jarige patiënt een beenmerg met 75% cellen moeten hebben, terwijl een 60-jarige patiënt een beenmerg met 40% cellen zou moeten hebben. Daarom kan het stellen van de diagnose verworven aplastische anemie bij een 80-jarige een uitdaging zijn.

De geschiktheid van het biopsiemonster kan de diagnose ook in de war sturen. Subcorticaal bot is gewoonlijk minder cellulair; daarom is het absoluut noodzakelijk om ten minste een kernbiopsie van 1 tot 2 cm te hebben om de diagnose aplastische anemie vast te stellen.

Aplastische anemie kan zich presenteren met de volgende tekenen en symptomen:

vermoeidheid
Dyspneu bij inspanning
Gemakkelijke blauwe plekken en bloedingen (bijvoorbeeld epistaxis, tandvleesbloedingen, hevige menstruaties, subconjunctivale bloedingen, melena, enzovoort.)
Petechiën (meestal in de mond of op het pretibiale gebied)
Pallor
Hoofdpijn
Koorts door infectie

Waak voor andere aandoeningen die aplastische anemie kunnen imiteren:

De differentiële diagnose van aplastische anemie omvat:

Myelodysplastische syndromen (MDS)

MDS heeft meestal een hypercellulair beenmerg, maar in ongeveer 15% van de gevallen is er sprake van een hypocellulair beenmerg. Dit wordt in de literatuur vaak hypoplastische MDS (hMDS) genoemd. MDS komt vaker voor bij oudere patiënten (mediane leeftijd ~60 jaar), maar kan op elke leeftijd voorkomen.

Large granular lymphocyte leukemia (LGL)

LGL is een aandoening van klonale T-cellen die zich kan presenteren met pancytopenie en moeilijk te onderscheiden kan zijn van idiopathische aplastische anemie. Het beenmerg is vaak betrokken met interstitiële lymfocytaire infiltraten. LGL wordt het best gediagnosticeerd met flowcytometrie van het perifere bloed (in tegenstelling tot het beenmerg). Er is gewoonlijk ook betrokkenheid van de milt, wat te onderscheiden is van AA. Herschikkingen in het T-celgen kunnen ook helpen bij het stellen van deze diagnose.

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)

PNH is een klonale hematopoëtische stamcelziekte die zich kan presenteren met pancytopenie.

Erfelijke beenmergfalen-syndromen (d.w.z. Fanconi-anemie, dyskeratosis congenita, en Shwachman-Diamond-syndroom)

Deze aandoeningen doen zich meestal voor in de eerste tien jaar van het leven, maar in zeldzame gevallen kunnen ze zich op volwassen leeftijd voordoen. Er zijn specifieke tests beschikbaar om deze aandoeningen uit te sluiten.

Welke personen lopen het grootste risico aplastische anemie te ontwikkelen:

Verworven aplastische anemie is uiterst zeldzaam. De geschatte incidentie is twee tot vijf per miljoen personen in de Verenigde Staten. De ziekte komt het meest voor tussen de leeftijd van 15 en 30 jaar, maar een tweede piek treedt op na de leeftijd van 60 jaar. Milieugifstoffen zoals insecticiden en benzeen kunnen het risico op het ontwikkelen van beenmergfalen licht verhogen, en bepaalde medicijnen (bijvoorbeeld antizuurmedicijnen) kunnen zelden leiden tot aplastische anemie. Kinderen en jonge volwassenen die niet-A tot -G (seronegatieve) hepatitis ontwikkelen, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van aplastische anemie. In feite zal tot 20% van de patiënten die een levertransplantatie krijgen voor seronegatieve hepatitis aplastische anemie ontwikkelen, meestal 1,5 tot 3 jaar later.

Welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?

Volledig bloedbeeld met leukocytendifferentieel

Dit zal pancytopenie aantonen. Typisch is dat de verhouding neutrofielen/lymfocyten (normaal 3 tot 4:1) omgekeerd is. De aanwezigheid van gekernde rode bloedcellen, blasten, of dysplastisch uitziende neutrofielen is atypisch en moet de verdenking op MDS of leukemie doen rijzen.

Reticulocytenaantal

Absolute of gecorrigeerde reticulocytenaantallen zijn altijd laag bij aplastische anemie.

Biochemisch profiel en lactaatdehydrogenase

Aanzienlijk verhoogde bilirubine en transaminasen moeten de verdenking op het hepatitis/aplasie-syndroom doen rijzen. Lichte verhogingen van lactaatdehydrogenase (LDH) (anderhalf tot twee maal de bovengrens van normaal) kunnen wijzen op de aanwezigheid van een kleine tot matig grote paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)-kloon.

Periferale bloed flowcytometrie om cellen te detecteren die glycosylfosfatidyl-inositol verankerde eiwitten missen

Glycosylfosfatidylinositol verankerd eiwit (GPI-AP) deficiëntie is een kenmerk van PNH; echter, kleine tot matige populaties van GPI-AP deficiënte cellen (meestal 0,1 tot 15%) kunnen bij diagnose worden gevonden in maximaal 70% van de patiënten met verworven aplastische anemie. Het vinden van een PNH-kloon bij patiënten met aplastische anemie kan nuttig zijn bij het uitsluiten van congenitale vormen van de ziekte. Het is belangrijk om de test zowel op rode cellen als op granulocyten te bestellen. PNH flowcytometrie op granulocyten is veel gevoeliger, vooral bij patiënten die bloedtransfusies hebben gekregen.

Fanconi anemie screen op perifeer bloed

Verhoogde chromosomale breuk als reactie op clastogene middelen (diepoxybutaan of mitomycine C) is diagnostisch voor Fanconi anemie. Patiënten met verworven aplastische anemie vertonen geen toename van chromosomale breuken. Patiënten met vSAA hebben soms niet voldoende cellen om deze assay uit te voeren.

Botmergaspiraat, biopsie, ijzerkleuring en flowcytometrie

Een hypocellulaire beenmergbiopsie is vereist voor de diagnose aplastische anemie. De cellulariteit kan echter fragmentarisch zijn. Spicules van een aspiraat kunnen verrassend cellulair zijn ondanks algemene hypocellulariteit van het beenmerg, omdat sommige patiënten restzakjes van lopende hematopoëse zullen hebben. Daarom is een kernbiopsie van 1 tot 2 cm essentieel voor het beoordelen van de cellulariteit.

Milde dyserythropoëse is niet ongewoon bij aplastische anemie, vooral in gevallen met gelijktijdige kleine tot matige PNH-populaties; de aanwezigheid van een klein percentage myeloïde blasten of dysplastische kenmerken in de myeloïde of megakaryocyte lineages geeft echter de voorkeur aan een diagnose van hMDS. Verkleurbaar ijzer is gewoonlijk verhoogd; de aanwezigheid van verhoogde geringde sideroblasten suggereert echter een diagnose van MDS. Het percentage CD34+ progenitorcellen in het beenmergaspiraat kan nuttig zijn om een onderscheid te maken tussen aplastische anemie en MDS. Het percentage CD34+ cellen is duidelijk verlaagd bij aplastische anemie (gewoonlijk minder dan 0,2%) en normaal of verhoogd (meer dan 0,5%) bij MDS. Herhaalde beenmergonderzoeken kunnen nodig zijn in gespecialiseerde centra om aanvullend onderzoek te doen en de diagnose definitief vast te stellen.

Karyotypering van het beenmerg (cytogenetica) en fluorescentie-in-situ hybridisatie om MDS uit te sluiten

Normale cytogenetische onderzoeken in de setting van een hypocellulair beenmerg suggereren een diagnose van hMDS (de novo of MDS die evolueert uit aplastische anemie). De meest voorkomende en slechtst prognostische cytogenetische afwijking die zich ontwikkelt uit aplastische anemie is monosomie 7. Trisomie 8- en 13q-afwijkingen hebben een gunstiger prognose en reageren soms op immunosuppressieve therapie.

Somatische mutatietests zijn uitgevoerd in het kader van retrospectieve reviews en enkele prospectieve klinische studies. Deze tests zijn momenteel niet de standaardbehandeling bij SAA, maar vormen een onderzoeksterrein in ontwikkeling naarmate we leren hoe we deze testmodaliteit moeten gebruiken. Deze panels worden vaker verzonden in de setting van verwachte MDS waarbij bewijs van mutaties in een of andere setting als diagnostisch voor de MDS wordt beschouwd.

Welke beeldvormende onderzoeken (indien aanwezig) zijn nuttig bij het stellen of uitsluiten van de diagnose aplastische anemie?

Beeldvormend onderzoek is niet routinematig nodig om de diagnose aplastische anemie te stellen.

Als u besluit dat de patiënt aplastische anemie heeft, met welke therapieën moet u dan onmiddellijk beginnen?

Patiënten bij wie SAA is vastgesteld, zullen aanzienlijke ondersteunende zorg nodig hebben. De behoefte aan ondersteunende zorg is afhankelijk van de ernst van de symptomen en de mate van pancytopenie. Patiënten met ernstige cytopenie hebben dringend ondersteuning nodig met bloedproducten, zoals verpakte rode bloedcellen, om cardio-pulmonaire complicaties te corrigeren of te voorkomen. Het doel van bloedplaatjestherapie moet zijn het aantal bloedplaatjes op peil te houden om spontane bloedingen te voorkomen. Bloedproducten moeten worden bestraald om transfusiegeassocieerde graft-versus-host disease (GVHD) te voorkomen bij patiënten die tot transplantatie zouden kunnen overgaan. Bloedproducten moeten ook worden gefilterd om de incidentie van virale infecties te verminderen en alloimmunisatie te voorkomen. Transfusies van familieleden moeten worden vermeden, om overgevoeligheid voor potentiële beenmergdonoren te verminderen.

Meer definitieve therapieën?

De keuze van de eerste definitieve therapie zal afhangen van de leeftijd van uw patiënt. HSCT is potentieel curatief. Dit zou de eerstelijns keuze moeten zijn voor patiënten jonger dan 30 jaar met SAA die een bekende HLA-gematchte broer/zus beenmergtransplantatie (BMT) hebben. Een voordeel van deze aanpak is aanvankelijk een duidelijke vermindering van zowel het risico van recidief als van de evolutie van late klonale aandoeningen zoals MDS/AML of PNH. De meerderheid van de patiënten zal echter geen HLA-gematchte broer/zus donor hebben.

De resultaten van HSCT van een onverwante donor of misgematchte donor worden beter, maar op dit ogenblik moeten onverwante en misgematchte HSCT worden gereserveerd voor SAA patiënten die niet reageren op of hervallen na immunosuppressieve therapie. Opgemerkt moet worden dat er de mogelijkheid bestaat van autologe genezing na HSCT voor AA.

Immunosuppressieve therapie (IST) met antithymocyte globuline en cyclosporine (ATG/CsA) (en in sommige settings gecombineerd met eltrombopag) is eerstelijnstherapie voor patiënten met SAA die ouder zijn dan 30 jaar, geen HLA-gematchte broer/zus-donoren hebben, of om andere redenen geen HSCT-kandidaat zijn. De respons na ATG/CsA is 60% tot 70% met een waarschijnlijkheid van overleving na 5 jaar tussen 60 en 85%. Tot 40% van de patiënten zal echter hervallen na IST. Er is ook een incidentie van secundaire klonale ziekten. Na 5 jaar zal 10 tot 15% van de patiënten MDS of PNH ontwikkelen. De meest voorkomende chromosoomafwijking bij aplastische anemie is monosomie 7.

Hooggedoseerde cyclofosfamide (CY) is een andere therapie die goed bekend staat als een effectieve therapie voor patiënten met SAA. Hoge-dosis CY wordt toegediend in een dosis van 50mg/kg/dag gedurende 4 dagen. De respons na hoge dosis CY is 70% en er lijkt een iets lager risico op terugval en secundaire klonale ziekten te zijn, maar dit is niet aangetoond in een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Hoge CY is minder effectief voor patiënten met refractaire SAA, maar ongeveer 25% van de patiënten reageert nog steeds met duurzame hematopoëtische remissies.

Overigens is er in de afgelopen 30 jaar één nieuw geneesmiddel goedgekeurd voor recidief SAA: eltrombopag. Helaas heeft dit geneesmiddel beperkingen. Er is slechts een respons van 20% (volgens de traditionele responscriteria) en zelfs bij responders blijft er een associatie met recidief en secundaire klonale ziekte, vergelijkbaar met IST. Dit is momenteel een optie voor patiënten bij wie HSCT niet mogelijk is om te proberen de diepte van de cytopenie te verminderen. Een onlangs gepubliceerde prospectieve studie heeft dit toegevoegd bij behandelings-naïeve patiënten. De toevoeging van eltrombopag kan de respons met ~10% verhogen, maar er blijft bezorgdheid over klonale evolutie.

Welke andere therapieën zijn nuttig om complicaties te verminderen?

Schimmel- en bacteriële infecties zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met SAA. Er is geen gestandaardiseerde aanpak voor antibiotische therapie, maar neutropene voorzorgsmaatregelen moeten worden ingesteld bij patiënten met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van minder dan 500. Waakzaamheid en het pro-actief voorschrijven van klinisch geschikte antibiotica, antivirale middelen en antischimmelmiddelen bij deze patiënten is geboden. De eerste koorts moet empirisch worden behandeld met breedspectrumantibiotica en vervolgens worden aangepast als de kweekgegevens dat aangeven. De tweede koorts is vaak schimmelachtig en moet opnieuw empirisch worden behandeld met breedspectrum antischimmelmiddelen, inclusief dekking voor Aspergillus.

Het gebruik van hematopoietische groeifactoren ter ondersteuning van het bloedbeeld is bij deze patiënten van beperkte waarde, behalve eventueel toediening van G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) in een poging een neutrofielenrespons te stimuleren in aanwezigheid van een ernstige infectie.

ATG kan serumziekte veroorzaken. Om de incidentie hiervan te verminderen, moet methylprednisolon 1mg/kg worden toegediend met de ATG en vervolgens worden de steroïden voortgezet en afgebouwd gedurende de volgende 1 tot 2 maanden zo snel als de symptomen van de patiënt het toelaten.

Wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?

Het sterfterisico van AA correleert het best met de perifere bloedtellingen.

Patiënten met vSAA en SAA lopen het grootste risico als ze niet onmiddellijk worden behandeld. Het sterftecijfer bij deze patiënten (vSAA en SAA) kan in het eerste jaar zonder therapie 50% benaderen.

NSAA is zelden levensbedreigend en behoeft in sommige gevallen misschien geen therapie. Als richtlijn zouden de patiënten kunnen verwachten dat een derde van de patiënten met NSAA spontaan verbetert, een derde doorgaat met cytopenieën in het NSAA-gebied, en een derde na verloop van tijd naar SAA evolueert.

Patiënten die refractair zijn aan therapie kunnen complicaties ontwikkelen die verband houden met transfusionele ijzeroverbelasting. Progressie naar MDS, leukemie en PNH kan ook levensbedreigend zijn bij een subset van patiënten.

Wat als scenario’s.

Wat als mijn patiënt met verworven SAA niet reageert op IST? Hoe lang moet ik wachten op een respons?

De meeste patiënten die gaan reageren op ATG/CsA doen dat binnen 6 tot 12 weken na de behandeling, hoewel het bij sommige zeldzame patiënten wel 4 tot 6 maanden kan duren voordat er een respons optreedt. Als een patiënt dus 3-4 maanden na ATG/CsA nog geen tekenen van respons vertoont, is het tijd om alternatieve therapieën te gaan overwegen. De tijd tot respons is nog trager na hoge doses CY. De mediane tijd tot neutrofiele respons is 2 maanden; de mediane tijd tot onafhankelijkheid van bloedplaatjestransfusie en rode celtransfusie is respectievelijk 6 en 8 maanden.

Vergeet niet dat het tot 3 maanden kan duren om een alternatieve mergdonor via het register te vinden; daarom moeten voorlopige typeringsresultaten zo vroeg mogelijk worden opgestuurd als men een gematchte onverwante donor HSCT overweegt. De kans om een donor in het register te vinden kan oplopen tot 60% voor Kaukasiërs van Europese afkomst, maar is minder dan 10% voor Afro-Amerikanen en andere minderheidsgroepen. Alternatieve donoren, zoals mismatched donoren, komen steeds vaker voor, en deze kunnen gemakkelijker worden gevonden omdat het vaak familieleden zijn, zoals ouders of broers en zussen.

Hoe pas ik de cyclosporinedosis aan?

De dosering van cyclosporine moet worden aangepast op basis van de dalspiegels in het bloed en de toxiciteit. Cyclosporine wordt gewoonlijk om de 12 uur gedoseerd. Bij het controleren van de spiegels moet de patiënt worden geïnstrueerd de ochtenddosis pas in te nemen nadat de bloedspiegel is bepaald. De streefwaarden voor de dalspiegel zijn 200 tot 300 ng/ml gedurende ten minste 6 maanden, zolang de patiënt het geneesmiddel verdraagt en op de therapie reageert. Het is niet ongewoon om milde afwijkingen in transaminasen en een stijging van de creatininespiegel te zien bij patiënten die cyclosporine krijgen. Lichte tremoren, hypertensie, gingivale hyperplasie, gastro-intestinale stoornissen en hirsutisme zijn ook veel voorkomende bijwerkingen.

Wanneer moet ik cyclosporine stoppen/afbouwen?

Als er geen respons is op cyclosporine na 4 tot 6 maanden van therapeutische niveaus, moet het geneesmiddel worden gestopt en moeten andere behandelingsopties worden overwogen. Indien de patiënt echter reageert op IST, moet cyclosporine gedurende ten minste 6 tot 12 maanden worden gehandhaafd. Op dat moment moet het medicijn worden afgebouwd (ongeveer 25% elke 1 tot 2 maanden). Als de perifere bloedlichaampjes stabiel blijven, kan het medicijn uiteindelijk worden gestaakt. Als de tellingen dalen, moet de dosering worden verhoogd en worden gehandhaafd op het laagste niveau waarbij transfusieonafhankelijkheid blijft bestaan.

Wat als mijn patiënt terugvalt na een aanvankelijke respons op immunosuppressieve therapie?

Opties zijn onder meer beenmergtransplantatie voor mogelijke genezing of herbehandeling met immunosuppressie.

De respons op herbehandeling met ATG/CsA is lager dan bij patiënten die nog geen behandeling hebben gehad – ruwweg 30% tot 40%. Bij patiënten met een gematchte broer/zus-donor die ervoor kiezen om eerst immunosuppressieve therapie te proberen, moet HSCT sterk worden overwogen als de patiënt in goede gezondheid verkeert. Een alternatieve donortransplantatie moet ook sterk worden overwogen op het moment van herval bij degenen die geen gematchte donor hebben, maar die verder in goede gezondheid verkeren en geschikt zijn voor transplantatie.

Pathofysiologie

Aplastische anemie kan erfelijk of verworven zijn. Erfelijke vormen kunnen het gevolg zijn van DNA-hersteldefecten (Fanconi-anemie), abnormaal korte telomeren (dyskeratosis congenita), of afwijkingen in de ribosomale biogenese (Shwachman-Diamond-syndroom). Verworven vormen van aplastische anemie zijn meestal het gevolg van een auto-immuunaanval gericht tegen hematopoietische stam/progenitorcellen.

De immuunaanval wordt voornamelijk geleid door cytotoxische T-cellen die zich richten op hematopoietische stamcellen (CD34 positieve cellen) en apoptose veroorzaken wat leidt tot hematopoietisch falen. Het blijft onduidelijk op welk antigeen de T-cellen zich richten. Er lijkt wel een rol te zijn voor antigeenherkenning, aangezien HLA-DR2 tot overexpressie komt bij patiënten met SAA en de aanwezigheid ervan een betere respons op IST voorspelt.

Welke andere klinische verschijnselen kunnen mij helpen om aplastische anemie te diagnosticeren?

Geschiedenis

Vraag de patiënt naar blootstellingen en bekijk de medicatiegeschiedenis grondig
Vraag de patiënt of er een familieanamnese is van cytopenieën, lichamelijke afwijkingen, of longfibrose. Een familieanamnese met andere bloeddyscrasieën en/of longfibrose kan wijzen op een erfelijke beenmergfalen
Vraag de patiënt of hij/zij eerder bloedwaarden heeft laten controleren om te bepalen hoe lang hij/zij dit al heeft gehad voordat hij/zij overging op SAA

Lichamelijk onderzoek

Zoek naar tekenen van bleekheid van het bindvlies en de nagelbedden
Petechiën kunnen worden gezien in het pretibiale gebied of op de achterste farynx
Splenomegalie is ongebruikelijk
Gewichtsverlies, lymfadenopathie, koorts of andere systemische klachten zouden ongebruikelijk zijn bij AA
Zoek naar tekenen van erfelijke beenmergfalen (korte gestalte, huid- en nagelafwijkingen, vroegtijdig grijs worden van het haar, ontbrekende of afwijkende vingers of andere lichamelijke afwijkingen.

Welk ander aanvullend laboratoriumonderzoek kan worden bevolen?

Telomeerlengte door flow/fluorescentie in situ hybridisatie (Flow-FISH) indien dyskeratosis congenita wordt vermoed.

HLA-typering.