APRV voor ARDS: de complexiteit van een modus en hoe die zelfs de beste trials beïnvloedt

APRV is een modus van mechanische ventilatie die genoeg controverse heeft gegenereerd om een oorlog aan te wakkeren. Een belangrijke uitdaging is het gebrek aan gerandomiseerde controlestudies over de toepassing van APRV bij patiënten met ARDS. Alle reeds bestaande gegevens hadden geen betrekking op de vraag waarvoor APRV werd gepromoot, namelijk of APRV moet worden gebruikt als initiële modus van mechanische beademing voor patiënten met ARDS. Meerdere rapporten en studies bij dieren en mensen hebben niet geholpen deze vraag te beantwoorden. Niet alleen is er een gebrek aan studies van hoge kwaliteit bij mensen, maar er is ook een gebrek aan consistentie over hoe APRV wordt toegepast (1,2).

Recentelijk publiceerden Zhou en collega’s (3), misschien wel het beste (en eerste) bewijs, over het gebruik van APRV bij patiënten met ARDS. Zij onderzochten 138 patiënten met de diagnose ARDS, en randomiseerden hen binnen 48 uur naar conventionele LTV (Low Tidal Volume)-ventilatie met een lage positieve end-expiratoire druk (PEEP)-strategie versus APRV met een duidelijk gedefinieerd uitvoeringsprotocol. De studiemethodes zijn transparant en duidelijk gerapporteerd. Hun primaire uitkomst, beademingsvrije dagen was mediaan 19 dagen (IQR 8-22 dagen) in APRV-groep vs. 2 dagen (IQR 0-15 dagen) in LTV-groep. Dit, samen met verschillende relevante secundaire uitkomsten (betere respiratoire systeem compliance, verbeterde gasuitwisseling, minder dagen in ICU) zou klinken als een regelrechte hit: sommigen zullen het een home run noemen.

We prijzen Dr. Zhou en collega’s (3) voor hun werk, omdat dit het soort onderzoek is dat ons helpt het veld vooruit te helpen. Artsen interpreteren een positieve studie vaak als een bevestiging van de werkzaamheid en effectiviteit van een behandeling. De rol van dit redactioneel artikel is echter deze studie te ontleden in de context van de huidige beschikbare literatuur, fysiologische problemen en technologische kwesties. Dit is belangrijk, omdat we het beste beschikbare bewijs, in de juiste context, moeten gebruiken om onze klinische beslissingen te nemen.

Externe validiteit

De studie van Zhou et al. (3) is een werkzaamheidsstudie, uitgevoerd in één centrum, waar het team was opgeleid in het gebruik van APRV en een gedetailleerd protocol volgde. De studie was goed aangedreven om het primaire resultaat te bereiken. De resultaten laten een indrukwekkend verschil zien in de mediane dagen vrij van mechanische beademing. De LTV-groep dagen aan de beademing (15 dagen) en beademingsvrije dagen (2 dagen) waren slechter dan die gerapporteerd in verschillende grote ARDS-studies (tabel 1). Waarom zou dit het geval zijn? Er zijn drie belangrijke factoren die de duur van de mechanische beademing kunnen hebben beïnvloed:

• De onderzochte populatie had een hoger aandeel (58-69%) ARDS door extra-pulmonaire oorzaken (sepsis, pancreatitis, trauma en chirurgie) in vergelijking met andere recente onderzoeken naar ARDS (8,9). Hoewel is aangetoond dat pulmonale versus extra-pulmonaire oorzaken van ARDS geen invloed hebben op de mortaliteit (4,10), kan de reactie op positieve druk en beademingsstrategieën afhankelijk van de oorzaak heel verschillend zijn, en deze kwestie moet nog prospectief worden bestudeerd (11). Dit is belangrijk vanwege het relatief kleine aantal patiënten in deze studie. Zelfs met randomisatie waren de groepen onevenwichtig wat betreft enkele uitgangsvariabelen die de primaire en secundaire uitkomsten hadden kunnen beïnvloeden. De LTV groep had bijvoorbeeld een hogere incidentie van pneumonie als oorzaak voor ARDS samen met meer co-morbiditeiten (COPD, nierdisfunctie en maligniteit), en een hoger percentage van deze patiënten gebruikte vasopressoren (68,7% vs. 56,3%). De aanwezigheid van reeds bestaande aandoeningen, shock en verschillende etiologieën kunnen uiteraard de uitkomsten van elke mechanische beademingsstrategie beïnvloeden.
• Het percentage geslaagde extubatie in de LTV-groep was laag, 38,8% (d.w.z. >60% van de patiënten werd opnieuw geïntubeerd!). Mislukte extubatie werd niet gedefinieerd in het manuscript. Uitgaande van de klassieke definitie van mislukte extubatie (noodzaak tot re-intubatie binnen 48-72 uur na extubatie), lijkt een mislukte extubatie van 60% zeer hoog in vergelijking met het gemiddelde gerapporteerd in andere studies (15%). Mislukte extubatie wordt geassocieerd met een verhoogde mortaliteit, beademingsdagen en verblijfsduur op de ICU/het ziekenhuis (12). De incidentie van tracheostomie in de LTV groep (29,9%) was hoger dan de 13% gerapporteerd in de Lung Safe studie (8), welk aantal vergelijkbaar was met de 12,7% voor de APRV groep. Interessant is dat de criteria die door het onderzoeksteam werden gebruikt om een tracheostomie uit te voeren, verband hielden met luchtwegpatiëntie, mentale status, of verwachtingen van de arts voor verlengde MV. Het falen om te spenen of langdurige mechanische ventilatie, de meest voorkomende oorzaak voor tracheostomie bij ARDS, wordt niet vermeld.
• De sedatie in de LTV-groep werd niet getitreerd door de respiratoire therapeuten zoals bij de APRV-groep, waardoor mogelijk een vertekening van de behandeling werd gecreëerd. De LTV groep had een significant hogere sedatiebehoefte vergeleken met de APRV groep, in tegenstelling tot een eerdere studie die een trend liet zien naar verhoogde sedatiebehoefte voor patiënten behandeld met APRV (13). Sedatie is natuurlijk een andere belangrijke variabele die samenhangt met langdurige mechanische beademing. De diepte van de sedatie en de sedatieprotocollen zijn geassocieerd met de resultaten van mechanische beademing. Hoeveel, moet nog worden bepaald, maar verschillende sedatiepraktijken kunnen onopgemerkte bias introduceren (14-16). Belangrijker is dat, althans in de VS, ademhalingstherapeuten geen analgetica en sedativa titreren. Wij prijzen Zhou et al. (3) voor de geavanceerde opleiding en privileging van hun respiratoire therapeuten.

Tabel 1 Vergelijking van uitkomsten
Volledige tabel

Dus, de resultaten van deze studie moeten met voorzichtigheid worden genomen alvorens te generaliseren naar onze patiëntenpopulatie en klinische praktijk. Het gaat om een doelmatigheidsstudie in één centrum, met een kleine onderzoekspopulatie en een zeer strikt onderzoeksprotocol. Vanuit wetenschappelijk oogpunt moet deze studie worden gerepliceerd in grotere populaties en meer centra voordat APRV kan worden beschouwd als een standaard voor zorg.

Ventilatorprestaties

In termen van ventilatorprestaties, is dit een belangrijk gebied van voorzichtigheid voor de APRV-liefhebber. Zhou et al. (3) gebruikten een PB 840 om Medtronic’s versie van APRV toe te dienen. Deze ventilator heeft een aantal bijzondere problemen die we in overweging moeten nemen. De auteurs hebben zorgvuldig en op de juiste manier de statische compliantie en weerstand gemeten, en dit gebruikt om de tijdconstante te berekenen. Aanvankelijk stelden zij de Tlow in op 1-1,5 maal de tijdconstante. Vervolgens pasten zij de Tlow aan om een expiratoire piekdebiet van ≥50% te bereiken. De technische problemen zijn: (I) de PB 840 meet niet de piek expiratoire eindflow of de terminatoire eindflow bij beademing op BiLevel, zodat berekeningen moeten worden gemaakt door te proberen de piek en terminatoire expiratoire flow op het scherm van de ventilator af te lezen, wat moeilijk is en gemakkelijk tot fouten kan leiden. (II) De PB840 heeft een synchronisatiefunctie, die de overgang van Phigh naar Plow synchroniseert met de expiratoire fase van een spontane ademhaling (indien aanwezig) die optreedt aan het einde van Thigh. Dit leidt tot een variabele Tlow ondanks het feit dat Tlow vooraf is ingesteld (d.w.z. dat de synchronisatiefunctie de instelling opheft). Dit fenomeen is beschreven in een onderzoek naar de BiLevel-modus op de PB 84 ventilator (17). De studie merkte op dat de PB 840 ventilator ontworpen is om verplichte ademhalingen (d.w.z., Phigh, Thigh) vroegtijdig te cycliseren als een spontane uitademing wordt gedetecteerd in een synchronisatievenster aan het einde van Thigh. Als gevolg daarvan waren de werkelijke Tlow-waarden (tijdens gesimuleerde beademing van een ARDS-patiënt met spontane uitademing) niet de waarden die op de ventilatorinstellingen waren ingesteld. De implicatie is dat het gebruik van zeer korte waarden voor Tlow de generatie van totale PEEP onvoorspelbaar maakte. Tidal volumes waren buitensporig (gemiddeld 12,4 mL/kg) en de totale PEEP was niet controleerbaar met behulp van Tlow in dit model (figuur 1). Deze resultaten werden daadwerkelijk bevestigd in het aanvullend materiaal van de studie Zhou et al. (figuur 2) tonen de variabele Tlow.

Figuur 1 Spontane ademhalingen gesuperponeerd op een verplichte ademhaling tijdens BiLevel-modus met een PB 840 ventilator. Wanneer de dij synchroon met een spontane uitademing wordt uitgeschakeld, wordt de werkelijke Tlow langer dan de ingestelde Tlow, wat resulteert in een lager expiratoir longvolume en lagere expiratoire einddruk. Patm, atmosferische druk; TEF, terminale expiratoire flow; PEF, piek expiratoire flow.

Figuur 2 Het aanvullend materiaal van het artikel van Zhou et al. toont precies dit resultaat ook (screenshot van aanvullend materiaal gelabeld als Figuur S1 Case One). Deze schermafbeelding van de PB 840 in BiLevel modus met ARPV instellingen toont dat de eerste ademhaling een Tlow heeft van 0,41 s, zoals aangegeven in de legenda van de figuur. De stroom golfvorm voor de tweede ademhaling laat echter zien dat als gevolg van synchronie van de verplichte ademcyclus met een spontane uitademing, de Tlow aanzienlijk langer is.

Fysiologische premissen

Tot slot, de kwestie met de fysiologie; een belangrijk punt in deze studie is de snelle verbetering van de gasuitwisseling en respiratoire systeem kenmerken met APRV. Wij prijzen de auteurs voor de nauwkeurige methoden die zij hebben gebruikt om deze uitkomsten vast te leggen. Wij willen hier enkele punten naar voren brengen. De eerste heeft betrekking op het concept van “vrijgave” en “opblazen” druk, waarbij geïmpliceerd wordt dat deze op de een of andere manier niet gerelateerd zijn. Deze opvatting is een misvatting. Het verdoezelt het feit dat APRV identiek is aan andere modi in die zin dat de “vrijgaves” niets anders zijn dan de laatste helft van de verplichte ademhalingen onder druk. Bij elke “re-pressurization” begint de long aan de eerste helft van de verplichte ademhaling, waardoor de alveoli worden blootgesteld aan volumetoename en het risico van stambeschadiging. Door alleen het uitademingsgedeelte van zo’n ademhaling te benadrukken, is de kans kleiner dat APRV de long verwondt, en dat getijdevolume en drukschommelingen van geen belang zijn. Integendeel, het risico op letsel hangt samen met dat deel van de druk-volume curve van de longen waarop het getijdevolume optreedt, dat niet alleen afhangt van de ventilatorinstellingen bij APRV, maar ook van de inspiratoire inspanning van de patiënt, en dus van de totale verandering van de transpulmonale druk (18).

Het tweede is het benadrukken van de bezorgdheid over de aanwezigheid van spontane ademhalingen tijdens een Dij. De aanwezigheid van ademhalingsspierdruk tijdens een Dij stelt de long bloot aan hogere transpulmonale drukken. In de setting van heterogene longschade verhoogt de mogelijkheid van zeer hoge lokale transpulmonale drukken de kans op meer longschade (19). Misschien kunnen deze schommelingen met bepaalde beademingsstrategieën worden verholpen (20,21), maar de methode moet nog worden vastgesteld. Een andere belangrijke kwestie is de intensiteit en de hoeveelheid van de minuut ventilatie ondersteund door spontane ademhalingen. Zhou et al. presenteerden een nieuwe strategie, waarbij de RT’s het niveau van sedatie controleerden om een specifiek niveau van ademhalingsinspanning te handhaven. Deze strategie kan die transpulmonaire drukschommelingen tot een minimum beperken. Het is duidelijk dat hier meer studies nodig zijn.

De studie van Zhou et al. levert beelden, respiratoire kenmerken, en gasuitwisseling die consistent zijn met longrekrutering. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat de gemiddelde luchtwegdruk hoger was bij de patiënten met APRV, zoals verwacht. De LVT groep kreeg de lage PEEP ARDSnet tabel, en dit plus lagere I:E ratio’s leidde tot lagere gemiddelde luchtwegdrukken en slechtere markers van recrutering. Dit roept twee vragen op: als de LTV groep dezelfde gemiddelde luchtwegdrukken had, zouden de resultaten dan gelijk zijn? En, doet dit ertoe? Literatuur over het gebruik van een hogere PEEP en dus een hogere gemiddelde luchtwegdruk, heeft een verbeterde gasuitwisseling aangetoond, en misschien een vermindering van de reddingstherapieën, maar geen verschil in ICU- of ziekenhuismortaliteit (5,6,22). Belangrijker is dat niet alle patiënten op dezelfde manier reageren op PEEP, en dat we nog steeds proberen te bepalen wat het optimale niveau is. Met dit in gedachten, willen wij lezers waarschuwen voor het concluderen van algemeen succes in het gezicht van alleen het verbeteren van de gasuitwisseling.

Ten slotte moeten we ingaan op het concept instelling Tlow. In de studie van Zhou e.a. wordt gesteld dat “een korte afgiftefase (Tlow) slechts een gedeeltelijk longvolumeverlies in de afgiftefase mogelijk zou maken, cyclische alveoli-instorting zou voorkomen en dynamische homogeniteit zou opleveren”. Deze uitspraak is in de literatuur blijven doorklinken. De laatste jaren hebben zeer gedetailleerde studies (23,24) naar de effecten van het instellen van Tlow op APRV aangetoond dat de recrutering zeer snel optreedt in dierlijke longmodellen van ARDS. Om de recrutering van de beschadigde alveoli te handhaven is een zeer korte Tlow nodig, minder dan 0,2 sec. Aldus blijft APRV een modus met een potentieel om de long bloot te stellen aan hoge transpulmonaire drukken, cyclische de-recruitment en potentieel hoge getijdevolumes, samen met de mogelijkheid van overmoed in het zicht van verbeterde oxygenatie (26).

Dus in het algemeen voegt het artikel van Zhou en collega’s verschillende punten toe aan de literatuur. Ten eerste is dit het best beschreven APRV-protocol dat tot op heden op patiënten met ARDS is toegepast. Ten tweede beschrijft het een protocol waarbij de respiratoire therapeuten het niveau van sedatie aanpasten om duidelijk afgebakende beademingsdoelen te bereiken. Ten slotte biedt het de mogelijkheid om een strategie met APRV in een grotere groep te bestuderen. In één adem wordt gewezen op belangrijke bedenkingen bij APRV en ARDS waarmee in elk toekomstig onderzoek rekening moet worden gehouden. Dat de prestaties van de ventilator niet homogeen zijn voor alle platforms en software, dat elke ventilator een andere implementatie van APRV heeft en dat we geen duidelijke gegevens hebben over hoe de ventilatorinstellingen voor zowel de APRV- als de controlegroep geoptimaliseerd kunnen worden. Verder benadrukken we dat verbetering in gasuitwisseling niet gelijk is aan verbetering in morbiditeit en mortaliteit, dat toekomstige studies sedatiepraktijken tussen experimentele en controlegroepen op elkaar moeten afstemmen, en dat we meer moeten leren over APRV en longschade bij spontane ademhaling.

Acknowledgements

None.

Footnote

Conflicts of Interest: Eduardo Mireles-Cabodevila en Siddharth Dugar hebben geen belangenconflicten aan te geven. Robert L. Chatburn is consultant voor IngMar Medical en Drive Medical.

1. Jain SV, Kollisch-Singule M, Sadowitz B, et al. The 30-year evolution of airway pressure release ventilation (APRV). Intensive Care Med Exp 2016;4:11.
2. Rose L, Hawkins M. Airway pressure release ventilation and biphasic positive airway pressure: a systematic review of definitional criteria. Intensive Care Med 2008;34:1766-73.
3. Zhou Y, Jin X, Lv Y, et al. Early application of airway pressure release ventilation may reduce the duration of mechanical ventilation in acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med 2017;43:1648-59.
4. Brower RG, Matthay MA, Morris A, et al. Beademing met lagere getijdevolumes in vergelijking met traditionele getijdevolumes voor acuut longletsel en het acute respiratoire distresssyndroom. N Engl J Med 2000;342:1301-8.
5. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, et al. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004;351:327-36.
6. Mercat A, Richard JC, Vielle B, et al. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:646-55.
7. Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, et al. High-frequency oscillation in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013;368:795-805.
8. Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA 2016;315:788-800.
9. Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN, et al. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:1335-45.
10. Agarwal R, Srinivas R, Nath A, et al. Jindal SK. Is de mortaliteit hoger bij de pulmonale versus de extrapulmonale ARDS? Een meta-analyse. Chest 2008;133:1463-73.
11. Pelosi P, D’Onofrio D, Chiumello D, et al. Pulmonair en extrapulmonair acuut respiratoir distress syndroom zijn verschillend. Eur Respir J Suppl 2003;42:48s-56s.
12. Krinsley JS, Reddy PK, Iqbal A. What is the optimal rate of failed extubation? Crit Care 2012;16:111.
13. Maxwell RA, Green JM, Waldrop J, et al. A randomized prospective trial of airway pressure release ventilation and low tidal volume ventilation in adult trauma patients with acute respiratory failure. J Trauma 2010;69:501-10; discussion 511.
14. Ouellette DR, Patel S, Girard TD, et al. Liberation From Mechanical Ventilation in Critically Ill Adults: An Official American College of Chest Physicians/American Thoracic Society Clinical Practice Guideline: Inspiratory Pressure Augmentation During Spontaneous Breathing Trials, Protocols Minimizing Sedation, and Noninvasive Ventilation Immediately After Extubation. Chest 2017;151:166-80.
15. Aitken LM, Bucknall T, Kent B, et al. Protocol-directed sedation versus non-protocol-directed sedation to reduce duration of mechanical ventilation in mechanically ventilated intensive care patients. Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD009771.
16. Kallet RH, Zhuo H, Yip V, et al. Spontaneous Breathing Trials and Conservative Sedation Practices Reduce Mechanical Ventilation Duration in Subjects With ARDS. Respir Care 2018;63:1-10.
17. Haug K, Chatburn RL. Interacties tussen getijdevolume, expiratoire tijd, en totale-PEEP in APRV. Respir Care 2014;59:OF12.
18. Sasidhar M, Chatburn RL. Tidal volume variabiliteit tijdens airway pressure release ventilation: case summary and theoretical analysis. Respir Care 2012;57:1325-33.
19. Yoshida T, Torsani V, Gomes S, et al. Spontane inspanning veroorzaakt occulte pendelluft tijdens mechanische beademing. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1420-7.
20. Morais CCA, Koyama Y, Yoshida T, et al. High Positive End-Expiratory Pressure Renders Spontaneous Effort Non-Injurious. Am J Respir Crit Care Med 2018. .
21. Yoshida T, Roldan R, Beraldo MA, et al. Spontaneous Effort During Mechanical Ventilation: Maximal Injury With Less Positive End-Expiratory Pressure. Crit Care Med 2016;44:e678-88.
22. Briel M, Meade M, Mercat A, et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010;303:865-73.
23. Kollisch-Singule M, Jain S, Andrews P, et al. Effect of Airway Pressure Release Ventilation on Dynamic Alveolar Heterogeneity. JAMA Surg 2016;151:64-72.
24. Kollisch-Singule M, Emr B, Smith B, et al. Airway pressure release ventilation reduces conducting airway micro-strain in lung injury. J Am Coll Surg 2014;219:968-76.
25. Daoud EG, Chatburn RL. Comparing surrogates of oxygenation and ventilation between airway pressure release ventilation and biphasic airway pressure in a mechanical model of adult respiratory distress syndrome. Respir Investig 2014;52:236-41.
26. Chatburn RL, Kallet RH, Sasidhar M. Airway Pressure Release Ventilation May Result in Occult Atelectrauma in Severe ARDS. Respir Care 2016;61:1278-80.