Autoimmuun polyendocrinopathie candidiasis Ectodermale Dystrofie: Insights into Genotype-Phenotype Correlation

Abstract

Autoimmuun polyendocrinopathie candidiasis ectodermale dystrofie (APECED) is een zeldzame autosomaal recessieve ziekte, veroorzaakt door mutaties van één enkel gen met de naam autoimmuun regulator gen (AIRE) dat resulteert in een falen van T-celtolerantie binnen de thymus. Chronische mucocutane candidiasis, chronische hypoparathyreoïdie en de ziekte van Addison zijn de kenmerken van het syndroom. APECED wordt ook gekenmerkt door verschillende auto-immuun endocriene en niet-endocriene manifestaties, en het fenotype is vaak complex. Hoewel APECED een monogene ziekte is, wordt het klinische beeld over het algemeen gedomineerd door een grote heterogeniteit, zowel in de ernst als in het aantal componenten, zelfs bij broers en zussen met hetzelfde AIRE-genotype. De variabiliteit van de klinische expressie impliceert dat de diagnose een uitdaging kan zijn, en dat er vaak een aanzienlijke vertraging optreedt tussen het verschijnen van de symptomen en de diagnose. Aangezien een snelle diagnose essentieel is om ernstige complicaties te voorkomen, moeten clinici zich bewust zijn van alle symptomen en tekenen van verdenking. Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van de klinische presentatie en de diagnostische criteria van APECED en in te gaan op de huidige kennis van de genotype-fenotype correlatie.

1. Inleiding

Autoimmuun polyendocrinopathie candidiasis ectodermale dystrofie (APECED) is een zeldzame autosomaal recessieve ziekte (OMIM 240300) met een complex klinisch fenotype dat in de loop van tientallen jaren is ontdekt. APECED is de eerste meervoudige auto-immuunziekte waarvan is aangetoond dat ze wordt veroorzaakt door mutaties van één enkel gen met de naam auto-immuun regulator gen (AIRE), dat op 21q22.3 ligt en codeert voor een 55-kDa eiwit dat fungeert als een transcriptieregelaar die tot expressie komt in immuun-gerelateerde organen. Immunologisch wordt de aandoening gekenmerkt door lymfocytair infiltraat van de doelorganen en het verschijnen van serum autoantilichamen tegen verschillende gedefinieerde weefsel-beperkte antigenen, wat functionele mislukking voorspelt of daarmee correleert. De variabiliteit van de klinische expressie impliceert dat de diagnose vaak een uitdaging kan zijn. Aangezien een snelle diagnose essentieel is om ernstige complicaties te voorkomen, moeten clinici zich bewust zijn van alle symptomen en tekenen die verdacht zijn. Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van de klinische presentatie en de diagnostische criteria van APECED. Bovendien zal aandacht worden besteed aan de huidige kennis over genotype-fenotype correlatie.

2. Klinische presentatie

APECED presenteert zich meestal in de kindertijd, maar nieuwe ziektecomponenten kunnen zelfs in het vijfde decennium van het leven verschijnen. Het klinische beeld wordt over het algemeen gekenmerkt door een grote heterogeniteit en het fenotype varieert sterk in ernst en in het aantal componenten bij de getroffen personen. Deze variabiliteit weerspiegelt het zeer variabele patroon van destructieve auto-immuunreacties tegen verschillende endocriene en niet endocriene organen. Chronische mucocutane candidiasis (CMC), chronische hypoparathyreoïdie (CH) en de ziekte van Addison (AD) vormen de klinische kenmerken van het syndroom en de klinische diagnose van APECED vereist de aanwezigheid van ten minste twee van deze drie belangrijke componenten. CMC is gerapporteerd als het eerste teken dat verschijnt in de meeste maar niet alle series van gerapporteerde patiënten. In feite hadden in een serie van 23 Iraans-Joodse patiënten slechts vier relatief milde orale, voorbijgaande, candidiasis. Het wordt vaak gevolgd door CH, voor de leeftijd van 10 jaar, en later door bijnierinsufficiëntie. Naast de klassieke triade (CMC, CH, AD), omvat het fenotype van APECED verschillende endocriene en niet-endocriene auto-immuun manifestaties, die in een paar gevallen ook vooraf kunnen gaan aan de klassieke triade. In feite hadden 10 van de 91 Finse patiënten één tot drie andere componenten 0,1-14 jaar voor het verschijnen van één van de belangrijkste elementen van het triade. Van de personen met CMC hadden 21 patiënten één tot zes andere componenten gedurende 0,2-25 jaar voor het verschijnen van CH of AD. CMC is een teken van de onderliggende immunodeficiëntie en verschilt dus in de pathogenese van de meervoudige auto-immuun manifestaties van APECED. CMC tast bij voorkeur het mondslijmvlies aan en veroorzaakt een milde vorm van intermitterende keilitis angularis. Ernstigere gevallen omvatten ontsteking van het grootste deel van het mondslijmvlies, hyperplastisch CMC, en atrofische vorm met dunne mucosa en leukoplakische gebieden. Oesofageale en intestinale candidiasis kan ook voorkomen en wordt gekenmerkt door buikpijn, winderigheid en diarree. Patiënten met langdurige orale en/of oesofageale candidiasis lopen een verhoogd risico op oesofageaal plaveiselcelcarcinoom. In de Finse serie ontwikkelde 10,5% van de patiënten ouder dan 25 jaar plaveiselcelcarcinoom van de mondholte of van de slokdarm . Dit wijst erop dat het carcinoom bij deze patiënten niet zeldzaam is en dat candidiasis daarom agressief moet worden behandeld met lokale antischimmelmiddelen in combinatie met een goede mondhygiëne. De cruciale mechanismen van de verhoogde gevoeligheid voor CMC bij APECED patiënten zijn nog steeds slecht begrepen, hoewel auto-antilichamen tegen cytokinen betrokken lijken te zijn bij de pathogenese. Onlangs werd een rol van specifieke neutraliserende autoantilichamen tegen de Th17-gerelateerde cytokines IL-22 en IL-17F, en het gelijktijdige verlies van Th17 en Th22 cellen, verondersteld in de pathogenese van CMC. Anderzijds moet worden vermeld dat wordt verondersteld dat een chronische candida-infectie een auto-immuunziekte kan uitlokken door een chronische ontsteking te induceren met aanhoudend hoge cytokineniveaus.

CH is meestal de eerste endocriene component. Symptomen van hypocalciëmie kunnen vaag zijn met spierkrampen, lichte paresthesie en onhandigheid gedurende lange tijd voordat de diagnose wordt gesteld, en soms kan hypocalciëmie precipiteren tijdens een koortsachtige ziekte die zich presenteert met aanvallen van het grand-mal type. Kandidaat-autoantigenen die eerder in verband werden gebracht met de ontwikkeling van hypoparathyreoïdie bij APECED-patiënten, zoals de calciumsensorreceptor (Ca-S-R), zijn niet bevestigd als relevant autoantigen. Onlangs is NALP5 (NATCH leucinerijke herhalingseiwit 5) geïdentificeerd als het doelwit voor auto-immune aanval in de bijschildkliercellen in de context van APECED, maar auto-antilichamen tegen dit antigeen zijn uitzonderlijk zeldzaam in geïsoleerde hypoparathyreoïdie .

AD komt het meest voor tussen 5 en 15 jaar. Bijnierinsufficiëntie kan lange tijd asymptomatisch zijn, maar patiënten kunnen ook vermoeidheid, gewichtsverlies en toegenomen pigmentatie van slijmvlies en huid rapporteren. Wanneer een bijniercrisis niet wordt herkend, kan deze fataal zijn. Verhoogd plasma ACTH en/of renine samen met laag cortisol zijn de kenmerken van de ziekte. Er moet echter op worden gewezen dat een stijging van de reninespiegel alleen de eerste biochemische afwijking van AD kan zijn, aangezien de destructie van de bijnierzona fascicualta en zona glomerulosa vaak niet gelijktijdig optreedt, waarbij de laatstgenoemde de eerste laag is die het doelwit van de auto-immuunaanval is. De meerderheid van de patiënten met APECED kan al jaren voor het klinische begin van de ziekte autoantilichamen tegen 21-hydroxilase vertonen. De opsporing van deze antilichamen vraagt om controle van de bijnierfunctie om bijniercrisis te voorkomen.

Het spectrum van endocrinopathieën geassocieerd met APECED naast CH en AD omvat hypergonadotroop hypogonadisme, dat over het algemeen alleen aanwezig is bij aangedane vrouwen, type 1 diabetes, auto-immuun schildklierziekten, en hypofyseafwijkingen . Het optreden van deze verschijnselen gaat gewoonlijk gepaard met een specifieke reeks orgaanspecifieke autoantilichamen die kunnen verschijnen lang vóór de openlijke klinische manifestatie.

De aanwezigheid van ectodermale afwijkingen komt ook vaak voor. De belangrijkste ectodermale manifestaties bij APECED zijn hypoplasie van het tandglazuur, pitted nail dystrofie, en alopecia. Keratopathie, vitiligo, verkalkingen van de trommelvliezen, en huiduitslag met koorts kunnen ook voorkomen. Bij jonge patiënten kan periodieke maculopapuleuze, morbilliforme of urticariële huiduitslag, gewoonlijk met koorts, deel uitmaken van de eerste manifestatie en bij de meesten verschijnt deze vóór de leeftijd van 5 jaar. Hoewel de pathogenese van ectodermale dystrofieën auto-immuun lijkt te zijn, zijn er tot op heden geen specifieke antilichamen gerapporteerd die hiermee in verband worden gebracht.

Oculaire manifestaties zijn keratopathie, droge ogen, sublenticulaire cataract, iridocyclitis, netvliesloslating en optische atrofie . Hiervan kan keratopathie een ernstige complicatie zijn die, bij het ontbreken van een passende behandeling, kan leiden tot blindheid . Verder kan gastro-intestinale auto-immuniteit in APECED leiden tot auto-immuun gastritis, auto-immuun hepatitis, en intestinale aandoeningen met chronische diarree afgewisseld met obstipatie . Auto-immuun hepatitis kan variëren van mild en zelfbegrensd tot ernstige vormen die behandeling met immunosuppressiva vereisen en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van eigenaardige immunologische markers zoals autoantilichamen tegen cytochroom P450IA2 (CYP IA2), CYP2A6, en aromatisch L-aminoacide decarboxylase (AADC) . Malabsorptie en steatorroe kunnen het gevolg zijn van het falen van de exocriene pancreas. Interessant is dat de intestinale endocriene cellen ook het doelwit zijn van auto-immuunaanvallen, en in dit verband is gesuggereerd dat intestinale disfunctie ook kan worden beschouwd als een endocrinopathie . Gastro-intestinale symptomen zijn in verband gebracht met de aanwezigheid van auto-antilichamen tegen tryptofaanhydroxylase (TPHAbs) . Cholelitiasis kan ook voorkomen .

Asplenie, tubulointerstitiële nefritis, obstructieve longziekte, vasculitis, syndroom van Sjögren, cutane vasculitis, hemolytische anemie, sclerodermie, metafyseale dysplasie, en coeliakie zijn ook in verband gebracht met APECED . Auto-antilichamen gericht tegen het kaliumkanaal regulerend eiwit (KCNRG), gevonden in epitheelcellen van de terminale bronchiolen, zijn voorgesteld als een marker voor longziekte bij APECED-patiënten. De autoimmune aard van de niervernietiging is bevestigd door onderzoek van biopsiestalen en door het bepalen van antiproximale tubulaire autoantilichamen. Verworven asplenie, die bij tot 20% van de APECED-patiënten voorkomt, leidt tot een verminderde immuunrespons op ingekapselde bacteriën en is een ernstige risicofactor voor het ontwikkelen van septikemie. Asplenie kan worden vermoed op basis van de aanwezigheid van perifere bloeduitstrijkjes met Howell-Jolly-cellen. De pathogenese van asplenie blijft onbekend.

Spierziekte is een bijkomend onderdeel van APECED. Zes gevallen zijn tot nu toe beschreven met zeer vergelijkbare klinische kenmerken van progressieve limb-girdle myopathie in de context van APECED . Myopathie met betrokkenheid van de axiale spieren kan ook leiden tot betrokkenheid van de luchtwegen en uiteindelijk tot levensbedreigende ademhalingsinsufficiëntie.

Tot op heden zijn slechts 2 gevallen van encefalitis gemeld in het kader van APECED, waarvan er een tot een ernstige en levensbedreigende aandoening leidde.

De levensverwachting van patiënten met APECED hangt af van de ernst van de ziekte. De totale mortaliteit van patiënten met APECED varieert sterk op basis van het klinische spectrum. De gevaarlijkste auto-immuun manifestaties zijn fulminante necrotiserende hepatitis, ernstige malabsorptie, en tubulointerstitiële nefritis. Suboptimale hormonale substitutie of inadequate behandeling van de addisonische crisis kunnen ook het sterfterisico verhogen. Bovendien lopen patiënten met langdurige orale candidiasis een verhoogd risico op oesofageaal plaveiselcelcarcinoom.

Een op de ziekte gerichte therapie is momenteel niet beschikbaar en de behandeling berust voornamelijk op hormoonvervanging en verzorging van klinische symptomen. Tot nu toe is immunosuppressieve therapie alleen gebruikt voor potentieel dodelijke ziekte zoals hepatitis, nefritis, of ernstige malabsorptie. Nieuwe voorbeelden van immunomodulerende behandeling van Aire knockout-muizen die zowel gericht zijn op T- als op B-cellen, geven hoop dat dergelijke strategieën in de toekomst ook nuttig kunnen zijn voor deze patiënten. Meer recent is een monoklonaal antilichaam tegen B-cellen, Rituximab, met succes gebruikt voor de behandeling van longaandoeningen bij APECED-patiënten, waardoor de hoop is gewekt dat dit kan worden toegepast bij alle patiënten met APECED .

3. Diagnose

De diagnose van APECED is voornamelijk gebaseerd op de aanwezigheid van twee van de drie meest voorkomende klinische kenmerken: CMC, CH, en AD. De aanwezigheid van slechts één component is voldoende voor de diagnose als een broer of zus is aangedaan. Het vroege klinische beeld kan echter worden gedomineerd door één van de minder belangrijke componenten of de aanwezigheid van slechts één belangrijke component en in deze omstandigheden kan APECED verkeerd worden gediagnosticeerd. Daarom moet bij kinderen de aanwezigheid van een minder belangrijke component aanleiding geven tot zorgvuldig onderzoek naar andere symptomen. Candidiasis op kinderleeftijd (en nog meer op adolescentie- of volwassen leeftijd) wordt vaak onderschat als een eerste symptoom van een complexere ziekte. In een recent onderzoek bij 24 door APECED getroffen patiënten onderstreepten Mazza et al. de aanzienlijke vertraging tussen het verschijnen van de eerste symptomen van APECED en het moment van diagnose van de ziekte met een gemiddelde diagnostische vertraging van ongeveer 10 jaar.

De identificatie van causale genetische mutaties in AIRE kan de diagnose bevestigen en kan nuttig zijn in die gevallen met atypische presentatie. Bij ongeveer 95% van de patiënten worden twee ziekteveroorzakende AIRE-mutaties aangetoond. Auto-antilichamen vormen ook belangrijke diagnostische markers en kunnen in sommige gevallen voorspellend zijn voor een specifieke ziekteverschijnselen, zoals beschreven in tabel 1 .

Recentelijk zijn neutraliserende auto-antilichamen voor type 1 interferonen (INF) (IFN-ω en IFN-α) sterk gecorreleerd met AIRE deficiëntie, ongeacht het AIRE genotype, APECED kenmerken en duur. Daarom lijken zij een waardevol diagnostisch hulpmiddel om patiënten met ongewone klinische manifestaties van APECED te screenen in plaats van een duurdere en ongerechtvaardigde AIRE-sequencing . In het bijzonder lijken anti-IFN-ω antilichamen zeer vroeg in het leven te verschijnen en hun aanwezigheid bevestigt vrijwel de diagnose . Daarom zijn deze auto-antilichamen onlangs opgenomen in de nieuwe diagnostische criteria voor de diagnose van APECED zoals gerapporteerd door Husebye et al. en weergegeven in tabel 2.

4. Genetische achtergrond

Zoals reeds vermeld, wordt APECED veroorzaakt door mutaties in de transcriptionele regulator, AIRE. AIRE is een cruciale factor in de centrale tolerantie voor de juiste ontwikkeling van zelf-tolerantie die clonale-deletie van zelf-reactieve thymocyten bevordert. Binnen thymische medullaire epitheelcellen (mTECs), induceert AIRE de expressie van een breed repertoire van perifere weefselantigenen (PTAs) die normaal tot expressie komen in de periferie, wat uiteindelijk leidt tot de deletie van T-autoreactieve cellen. Bijgevolg resulteert de afwezigheid van AIRE in een verminderde klonale deletie van zelfreactieve thymocyten, die een verscheidenheid van organen aanvallen. Bovendien zijn er nu sterke aanwijzingen voor AIRE expressie in perifere weefsels, ook al zijn deze niveaus beduidend lager dan in thymische stromale cellen. De afstamming van extrathymische AIRE-expresserende cellen is beschreven als zowel myeloïde als epitheliaal, met name in lymfeklier-, foetale lever- en blindedarmweefsel.

Hoewel APECED zeldzaam is, komt het relatief vaker voor bij sommige populaties (1 : 9000 bij de Iraanse Joden, 1 : 25000 bij de Finnen, en 1 : 14.400 bij de Sardiniërs). Het is ook vrij frequent in Noorwegen (1 : 90.000) en andere regio’s van Italië. Hoewel de meest voorkomende wijze van overerving autosomaal recessief is, bevatte een Italiaanse familie met APECED een missense (G228W) mutatie in het exon 6 in heterozygositeit, hetgeen wijst op een dominant overervingspatroon. Tot nu toe zijn er meer dan 70 verschillende mutaties van het AIRE-gen gedocumenteerd bij APECED-patiënten (figuur 1). Sommige verschillende mutaties bleken specifiek te zijn voor bepaalde populaties. R257X is de meest voorkomende mutatie bij Finse en andere Europese patiënten , 1094-1106 del113 (of 967-979 del13 bp) is de meest voorkomende mutatie bij Britse , Ierse , Noord-Amerikaanse en Noorse patiënten , en Y85C is de enige mutatie die bij Iraanse joden wordt aangetroffen . In Italië vertoont APECED een verhoogde prevalentie in verschillende regio’s, met name in Sardinië, Apulië en het Venetiaanse gebied. Bovendien zijn zowel in Sardinië als in Apulië eigenaardige mutaties van AIRE geïdentificeerd: de mutatie R139X op exon 3 in Sardinië en de mutaties W78R en Q358X op exon 2 en 9, respectievelijk, in Apulië . In de regio Veneto verschilden de AIRE-mutaties (R257X en 979 del-13 bp op respectievelijk exon 6 en 8) van die in de andere Italiaanse regio’s, maar zij waren vergelijkbaar met die welke bij Finse en Angelsaksische patiënten werden vastgesteld. Bij Siciliaanse patiënten is de typische mutatie R203X op exon 5, maar onlangs zijn twee nieuwe mutaties geïdentificeerd (S107C en Q108fs op exon 3). Hoewel zij geen typische genmutatie vertonen, vertonen de patiënten uit Campania een hoge frequentie van mutaties in de exon/intron 1 junctie . Er is geen voor Calabrië specifieke AIRE-genmutatie gevonden bij patiënten met de ziekte .

Figuur 1

AIRE-genmutaties (a) en functionele domeinen van corresponderend eiwit (b). Gewijzigd door Meloni et al.

5. Genotype-fenotype correlatie

APECED wordt gekenmerkt door een grote variabiliteit van de klinische expressie. In de grootste gerapporteerde serie van 91 Finse patiënten is een grote variatie van het klinische fenotype en van het klinische beloop van APECED bevestigd. Later hebben vele andere auteurs deze fenotypische heterogeniteit bij verschillende populaties bevestigd. In de meeste van deze studies is geen genotype-fenotype correlatie gevonden. Verschillende waarnemingen suggereren echter dat er een genotype-fenotype correlatie zou kunnen bestaan. In feite zijn het fenotype en het genotype van de Iraans-Joodse patiënten eigen aan hun populatie en verschillen zij duidelijk van andere. Er zijn ook aanwijzingen voor een verschillende geslachtsprevalentie van hypergonadotrope hypogonadie en hypoparathyreoïdie. Bovendien is de G228W-mutatie in verband gebracht met een eigenaardig fenotype. In feite lijkt deze mutatie een ongewoon hoog risico van auto-immune thyroïditis (AT) uit te lokken, terwijl ze een lagere penetrantie voor APECED vertoont.

Opmerkelijk is dat de klinische expressie van de ziekte sterk kan verschillen, zelfs tussen broers en zussen die dezelfde mutatie dragen. Dergelijke heterogeniteit suggereert sterk dat ziektemodificerende genen, omgevingsfactoren, evenals de dynamiek van het immuunsysteem een rol kunnen spelen bij het moduleren van de klinische expressie van het syndroom.

Recente studies onthulden effecten van additionele genetische loci, in het bijzonder het menselijk leukocyten antigen (HLA) complex op bepaalde ziekte manifestaties van APECED . Associaties met specifieke HLA haplotypes zijn gevonden voor componenten zoals alopecia, AD, en type 1 diabetes bij patiënten met APECED . Deze haplotypen zijn die welke geassocieerd zijn met de gewone, niet-APECED-gerelateerde vormen van die specifieke aandoening. Er is echter slechts een zwak verband waargenomen tussen het HLA-type en auto-antilichaamspecificiteiten bij APECED-patiënten, hetgeen suggereert dat bij APECED de HLA-allelen geen sterke invloed hebben op de vorming van auto-antilichamen op zich .

Naast het centrale tolerantienetwerk, dat primair betrokken is bij de pathogenese van APECED, zijn er verschillende andere perifere mechanismen die kunnen bijdragen aan de controle en regulering van het immuunsysteem . Deze factoren zijn betrokken bij het handhaven van de homeostase van de perifere tolerantie van overblijvende autoreactieve klonen, die ontsnappen aan de negatieve selectie binnen de thymus en een belangrijke rol spelen bij het voorkomen of minimaliseren van de reactiviteit op zelf-antigenen. De perifere tolerantie erkent, als mogelijke mechanismen, de inductie van functionele anergie met inactivering van zelf-reactieve T-cellen, deletie van autoreactieve klonen door apoptose door interactie van Fas/FasL , en de onderdrukkende werking van regulatoire T-lymfocyten (Treg). Een bijkomend mechanisme dat betrokken is bij de controle van de reactiviteit op zelfaanwakkeren in de periferie is de activiteit van de natural killer (NK) cellen. Daarom zouden veranderingen die afhankelijk zijn van één van de perifere tolerantiemechanismen kunnen bijdragen tot de grote variabiliteit van de klinische expressie van APECED. Tot op heden zijn er slechts weinig studies over de functionaliteit van deze immunologische tolerantiemechanismen bij patiënten met APECED. Een afname van CD4+CD25+ Tregs bij zowel volwassenen als kinderen met APECED is gerapporteerd. Echter, de vermindering van circulerende Tregs zou ook secundair kunnen zijn aan de chronische schimmelinfectie bij deze individuen en daarom moet hun pathogenetische rol in de ziekte nog worden opgehelderd. Recent werden verschillende genetische, omgevings- en moleculaire factoren die mogelijk betrokken zijn bij de fenotypische variabiliteit van APECED onderzocht bij twee broers en zussen met APECED. Zij werden gekarakteriseerd door een extreem verschillende fenotypische expressie ondanks een identiek AIRE (IVS1 + 1G > C; IVS1 + 5delG) . Met name de jongere zus had een milde vorm van het syndroom, terwijl de oudere man een ernstig fenotype ontwikkelde met een versnelde fase waarbij de bijschildklier, schildklier, mondslijmvlies, huid, lever, bijnieren, darm en maag betrokken waren, culminerend in een levensbedreigend posterieur encefalopathiesyndroom (PRES) . PRES is een neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door acute encefalopathie met specifieke radiologische bevindingen, zelden gemeld bij kinderen . De pathogenese is nog onduidelijk, maar er zijn aanwijzingen dat PRES verband houdt met auto-immuunziekten of het gebruik van immunosuppressiva .

De blootstelling aan infectieuze agentia zoals rodehond, Epstein Barr virus, cytomegalovirus, toxoplasma, varicella zoster virus, parvovirus B19, herpes simplex virus, en parainfluenza virus werd uitgesloten als uitlokkende factor . Mechanismen van perifere tolerantie (Fas-geïnduceerde apoptose, aantal TCD4+CD25+ regulerende cellen, en natural killer activiteit) en HLA haplotype werden vergeleken in de twee broers en er werd geen significant verschil gevonden. De kans is echter groot dat de twee broers en zussen verschillen in hun genetische opmaak en dit zou het verschil in klinisch beloop kunnen verklaren ondanks dezelfde AIRE mutatie. Net als bij andere Mendeliaanse aandoeningen speelt het samenspel tussen meerdere genetische, epigenetische en omgevingsfactoren zeker een rol.

6. Conclusies

APECED is een zeldzame, complexe, auto-immuunziekte. De diagnose van APECED kan een uitdaging zijn en, hoewel de symptomen meestal in de kindertijd optreden, kan de diagnose tot in het tweede decennium van het leven worden uitgesteld. De redenen voor de moeilijke vroegtijdige herkenning van deze patiënten berusten ook op de heterogeniteit van het klinische spectrum, wat impliceert dat genetische en omgevingsfactoren, andere dan AIRE, de klinische expressie moduleren. Bovendien moet worden vermeld dat de timing van het verschijnen van de individuele aandoeningen sterk varieert tijdens de kinderjaren, wat impliceert dat de meeste patiënten nieuwe ziektecomponenten kunnen ontwikkelen in het 3de-5de decennium van het leven. Een beter begrip van deze factoren die betrokken zijn bij de klinische expressie van de ziekte zou zeker de huidige kennis over de pathogenese van APECED kunnen verbeteren en helpen bij het identificeren van nieuwe therapeutische doelen.

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is.