Norman Reedus werd geboren in Hollywood, Florida, als zoon van Marianne en Norman Reedus. Hij is van Italiaanse (van zijn grootmoeder van vaderskant), Engelse, Schotse en Ierse afkomst.
Norman’s eerste film was in ‘Guillermo Del Toro”s horror thriller Mimic (1997), waar hij het personage Jeremy speelde. Hij heeft ook rollen gespeeld in de films “Floating”, Six Ways to Sunday (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), “Gossip”, 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) en Moscow Chill. In 2005 had hij een bijrolletje in Christian Alvart’s Antibodies (2005) als een Duitse politieagent. In 2008 speelde hij in _Red Canyon_ en John Hillcoat’s Triple Nine en Robert Redford’s The Conspirator
Norman is misschien het bekendst door de rol van Murphy MacManus in de film The Boondock Saints (1999) tegenover Sean Patrick Flanery en Willem Dafoe. Hij speelde ook tegenover Flanery in het vervolg The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
Sinds 2010 speelt hij de rol van Daryl Dixon in de AMC-televisieserie The Walking Dead (2010). Het personage kwam oorspronkelijk niet voor in de gelijknamige stripreeks, maar werd speciaal voor Reedus gecreëerd na zijn auditie voor het personage van Merle Dixon. The Walking Dead comic creator Robert Kirkman heeft verklaard dat hij zich “absoluut gezegend voelt heeft de show vereerd met zijn aanwezigheid, en de manier waarop hij is binnengekomen en die rol heeft overgenomen en Daryl Dixon heeft gedefinieerd. Veel van Norman’s portrettering van het karakter in het eerste seizoen inspireerde alle schrijvers om te doen wat we deden met hem in het tweede seizoen. We houden ervan om hem te schrijven en uiteindelijk coole dingen met hem te doen.”