Mitogeen-geactiveerd proteïne kinase (MAPK) is een belangrijke signaalroute in een aantal kankers. Mutaties in verschillende onderdelen van de MAPK-route – in het bijzonder BRAF – zijn beschreven bij melanoom (50-60%), colorectale kanker (10%), schildklierkanker (30-50%), niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (3%), alsmede bij haarcelleukemie (100%). BRAF codeert voor een serine-threonine kinase dat downstream activering van MAPK-signalering veroorzaakt door fosforylering van MEK 1 en 2 en daaropvolgende fosforylering van ERK 1 en 2.
Mutaties in BRAF werden voor het eerst beschreven in 2002, waarbij V600E de meest voorkomende mutatie is. Activerende mutaties in BRAF leiden tot constitutieve activering van BRAF en daarmee van de RAF-MEK-ERK-signaalcascade, waardoor celproliferatie en -overleving worden bevorderd, terwijl apoptose wordt geremd, en aldus de groei van kanker wordt gestimuleerd.
De identificatie van BRAF-mutaties in verschillende tumortypes, alsmede de opheldering van hun rol als driver-mutaties, heeft geleid tot de ontwikkeling van verschillende ATP-competitieve RAF-remmers. Vemurafenib en Dabrafenib zijn de twee meest uitgebreid geëvalueerde middelen in deze klasse.
Naast BRAF zijn ook middelen gericht op MEK geëvalueerd voor remming van de MAPK-route en hebben activiteit laten zien, vooral bij melanoom. Op grond van de wetenschappelijke motivering en de in klinische studies aangetoonde werkzaamheid zijn sommige van deze middelen goedgekeurd voor melanoom. Een aantal studies is aan de gang om hun rol bij andere vormen van kanker te evalueren, met name bij long-, schildklier- en colorectale kanker, die hieronder in meer detail worden besproken.
BRAF- en MEK-remmers bij melanoom
Hoge constitutieve activiteit van de MAPK-route is aangetoond in een meerderheid van melanomen. Tot op heden is aangetoond dat BRAF en MEK klinisch relevante componenten van deze route zijn, met bewezen werkzaamheid van middelen gericht tegen BRAF en MEK.
BRAF-remmers bij longkanker
BRAF-mutaties zijn gerapporteerd in 3% van de niet-kleincellige longkankers (NSCLC), alleen in het adenocarcinoom-subtype van NSCLC. Hoewel ongebruikelijk, vormen BRAF-mutaties een geldig potentieel doelwit aangezien er meerdere RAF-kinaseremmers beschikbaar zijn. BRAF V600E-mutatie wordt in 2% van de NSCLC gerapporteerd.
BRAF- en MEK-remmers bij colorectale kanker
BRAF-mutatie wordt in ongeveer 10-15% van de colorectale kankers gerapporteerd. De gegevens ondersteunen ook de aanwezigheid van BRAF-mutaties als een slechte prognostische factor, evenals een potentiële biomarker voor het uitblijven van respons op EGFR-gerichte therapie in colorectale kanker van het KRAS-wilde type. Net als melanoom is BRAF V600E de meest voorkomende mutatie in de RAF-familie van serine-threonine kinasen bij colorectale kanker, maar in tegenstelling tot melanoom is de respons op BRAF-remmers bij deze vorm van kanker beperkt.