Brain Gene Tops the List for Making Humans, Human

Waarom hebben mensen zulke grote hersenen? Dit evolutionaire mysterie daagt wetenschappers al tijden uit, maar sommige onderzoekers gebruiken genetica, specifiek die genen die alleen bij Homo sapiens voorkomen, voor een antwoord.

ARHGAP11B, een gen dat alleen bij mensen voorkomt, staat bekend om zijn rol in de uitbreiding van de neocortex, het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor hogere cognitieve functies zoals taal en planning. In experimenten die zijn beschreven in een nieuwe studie die vandaag in het tijdschrift Science is gepubliceerd, hebben onderzoekers het gen ingebracht in de foetussen van penseelaapjes, die net als mensen primaten zijn, maar het gen niet dragen. Het team ontdekte dat na 101 dagen de neocortices van de zich ontwikkelende hersenen van de apen groter waren en meer plooien in het weefsel hadden dan normale apenfoetussen zonder het gen.

Het hebben van meer plooien in dit deel van de hersenen is belangrijk omdat deze plooien het beschikbare oppervlak voor hersencellen, of neuronen, vergroten zonder de hersenen te groot voor de schedel te maken. Het aantonen dat het menselijke gen een soortgelijk doel vervult in de hersenen van een andere primaat geeft nieuw inzicht in hoe de mens geëvolueerd kan zijn en kan de weg wijzen naar toekomstige behandelingen voor hersenziekten.

De hersenen, versterkt

Het ARHGAP11B-gen verscheen ongeveer 5 miljoen jaar geleden, niet lang na de evolutionaire splitsing tussen chimpansee en menselijke voorouders. Het ontstond door mutatie toen een ander gen, ARHGAP11A, werd gekopieerd, of gedupliceerd. De 5 miljoen jaar oude versie van ARHGAP11B, bekend als de “voorouderlijke B”-versie, is echter niet de versie die de mens vandaag heeft. Wetenschappers denken dat een andere mutatie van ARHGAP11B tussen 1,5 miljoen en 500.000 jaar geleden bij menselijke voorouders heeft plaatsgevonden, waardoor het mens-specifieke gen ontstond dat de onderzoekers in hun laatste studie gebruikten.

“Die mens-specifieke sequentie is absoluut essentieel voor het vermogen van het gen om de relevante hersenstamcellen in de ontwikkeling te versterken,” zegt Wieland Huttner van het Max Planck Instituut voor Moleculaire Celbiologie, een van de auteurs van de studie.

Vorige studies toonden soortgelijke effecten aan bij muizen en fretten die werden gemodificeerd om de “nieuwe B” versie van het gen te hebben. Het gebruik van deze dierlijke modellen betekende echter dat het gen niet noodzakelijkerwijs op dezelfde manier tot uiting kwam als bij mensen. Onderzoeksauteur Michael Heide, ook van het Max Planck Instituut, zegt dat het team een modelorganisme wilde bestuderen dat nauw verwant is aan de mens, en de twee meest praktische opties waren de penseelaap en de makaak.

“We dachten dat de penseelaap het betere model zou zijn omdat de neocortex van de makaak veel kenmerken heeft die het deelt met onze grote en gevouwen neocortex. Echter, de penseelaap is glad en zeer klein van omvang.” Zo zouden eventuele veranderingen in de grootte en vorm van de neocortex van de penseelaap gemakkelijk te zien zijn.

Om het gen in apenembryo’s te introduceren, gebruikten de onderzoekers een “lentivirus,” een virusdrager die zich niet kan repliceren. Het lentivirus bevatte ARHGAP11B en een eiwitmarker waarmee de onderzoekers konden zien waar het gen tot expressie kwam. Ze voegden een promotorgen toe, of een DNA-sequentie die de expressie van specifieke genen reguleert.

Debra Silver, een onderzoeker aan het Duke University Institute for Brain Sciences, zegt dat de methoden van de onderzoekers in deze studie, verbeterd ten opzichte van die gebruikt met muizen en fretten, veel gewicht toekennen aan de betekenis van de resultaten. “Een van de uitdagingen is dat je abnormaal hoge niveaus kunt hebben. Het is alsof je een Mack vrachtwagen neemt om iets te besturen tegenover iets subtielers als een Toyota. Het idee is, met dit proberen ze dichter te komen bij wat normaal zou worden uitgedrukt in de menselijke hersenen.”

Daarnaast, zegt Silver, toonde de studie aan dat een overheersend effect van het gen, naast het vergroten van de grootte en het aantal plooien in de neocortex, de productie van bepaalde neuronen controleert die zich later ontwikkelen en belangrijker zijn voor hogere-orde verwerking.

“We hebben een hele lijst van genen waarvan we denken dat ze belangrijk zouden kunnen zijn in wat ons uniek menselijk maakt, maar zeer zelden hebben we definitief aangetoond dat ze daadwerkelijk een bijdrage leveren,” zegt Dennis. “En ik moet zeggen dat een studie als deze ARHGAP11B echt bovenaan de lijst plaatst als een gen dat heel goed belangrijk zou kunnen zijn in de ontwikkeling van de menselijke hersenen.”

What’s to come

Omdat ARHGAP11B in een gebied van het menselijk genoom valt waarvan bekend is dat het in verband wordt gebracht met verstandelijke beperkingen, schizofrenie en epilepsie, zou meer te weten komen over hoe het functioneert ook van belang kunnen zijn voor het begrijpen van ziekten. Bijvoorbeeld, menselijke hersenen die te groot worden (macrocephalized) kunnen lijden aan een reeks neurologische en gedragsstoornissen, waaronder autisme.

Inzicht in unieke menselijke genen zoals ARHGAP11B zou ook kunnen helpen bij de ontwikkeling van nieuwe soorten therapieën. De auteurs van deze studie suggereren dat dit gen nuttig kan zijn bij het kweken van stamcellen die kunnen helpen bij de behandeling van ziekten zoals Parkinson, waar duidelijke mutaties zijn geïdentificeerd.

Maar het idee om het gen of andere genen zoals het te gebruiken om de essentiële structuur en functie van de menselijke hersenen te veranderen, roept een groot aantal ethische bezwaren op rond zowel dierproefmodellen als genetische manipulatie.

“Je moet heel voorzichtig zijn,” zegt Huttner. “Je moet heel voorzichtig zijn,” zegt Huttner. “Als je genetische manipulatie bij mensen toepast, mag je dat alleen doen om een ziekte te genezen waarbij je een abnormale mutatie hebt en je die terugbrengt naar de geïdentificeerde normale volgorde. Alleen dan. Maar om te proberen mensen te ‘verbeteren’, geen denken aan.”