Toxicokinetics
Cadmium stapelt zich in het lichaam op met de leeftijd en heeft een extreem lange biologische halfwaardetijd. Vanwege de lange biologische halfwaardetijd van ongeveer 20 jaar is de toxiciteit op lange termijn van bijzonder belang. Ook de toxiciteit op korte termijn kan van belang zijn. De kinetiek van cadmium houdt verband met de chemische soorten cadmium. Cadmium in de vorm van anorganische cadmiumionen heeft een andere stofwisselingsroute in het lichaam dan cadmium als metallothioneïne. Bij alle soorten schade die door blootstelling aan cadmium worden veroorzaakt, is MT betrokken.
Toxicokinetische aspecten, waaronder het mechanisme voor het transport van cadmium naar de nieren door MT, zijn uitgebreid bestudeerd bij zoogdieren en hebben aanwijzingen opgeleverd dat MT belangrijk is voor het transport van cadmium naar de nieren en dat intracellulair MT de renale tubuluscellen beschermt tegen toxische insultatie door cadmium. De verhouding tussen MT-gebonden cadmium en niet MT-gebonden cadmium is van groot belang.
Na eenmalige blootstelling wordt cadmium in bloedplasma vooral gebonden aan albumine en andere grotere eiwitten onmiddellijk na opname uit het maagdarmkanaal of de longen. Er is een tijdsafhankelijkheid, waarbij een groter deel van het plasmacadmium wordt gebonden aan plasma-eiwitten met een laag moleculair gewicht (waarschijnlijk MT) bij langere tijdsintervallen na een eenmalige toediening. Aan albumine gebonden cadmium wordt in de lever opgenomen. In de levercellen wordt het cadmium-MT-complex losgekoppeld, induceert niet aan MT gebonden cadmium de novo-synthese van MT in de levercellen en neemt het aandeel van aan MT gebonden levercadmium toe. Bij langdurige blootstelling komt er langzaam cadmium-MT vrij uit de lever in het bloed. Zoals eerder gezegd, is na eenmalige toediening van cadmium het plasma-cadmium voornamelijk gebonden aan albumine, en deze vorm van cadmium wordt niet in grote mate door de nieren opgenomen. Voor cadmium dat als MT in het plasma wordt geïnjecteerd, wordt echter het tegenovergestelde gevonden, wat betekent dat een groot deel in de nieren wordt opgenomen. In de tubulaire cellen van de nieren wordt het cadmium-MT-complex naar de lysosomen getransporteerd, waar MT wordt gekataboliseerd. De snelheid van de instroom van cadmium-MT in de tubulaire niercel en de snelheid van de de novo synthese van MT in deze cellen regelt de pool van intracellulaire ‘vrije’ cadmiumionen die kunnen interageren met cellulaire membraandoelwitten in de tubuli. Wanneer de instroom van cadmium-MT in de lysosomen beperkt is, kan de MT-synthese voldoende zijn om voldoende MT te produceren om de beperkte hoeveelheden cadmium te binden. De ‘vrije’ cadmiumpool is klein, en er treedt geen membraanschade op. Het calciumtransport in de cel is normaal. Wanneer de instroom van cadmium-MT in het lysosomale compartiment groot is en de de novo synthese van MT ontoereikend is, is de ‘vrije’ cadmiumpool groot genoeg om een wisselwerking met membraandoelwitten aan te gaan en zo de calciumtransportroutes te blokkeren. Dit leidt tot een verminderde opname en transport van calcium door de cel, met celbeschadiging en verhoogde uitscheiding van calcium en eiwitten in de urine tot gevolg. Cadmium-MT injectie is vaak gebruikt als model om verschillende kenmerken van nefrotoxiciteit bij langdurige blootstelling aan cadmium te bestuderen.
Er is enige controverse geweest over de rol van cadmium-MT als sekwestratiemiddel in het verloop van cadmium-geïnduceerde renale tubulaire toxiciteit, en ook de gevoelige plaats in de cel is niet geïdentificeerd.
Een rol van metallothioneïne in het transport van cadmium en de nefrotoxiciteit, in de modulatie van cadmiumhepatotoxiciteit werd in de jaren 1970 naar voren gebracht en heeft in de loop der jaren verdere ondersteuning gekregen. Cadmium gebonden aan albumine wordt opgenomen in de lever. Door cadmiumhoudende levers te transplanteren naar niet aan cadmium blootgestelde dieren, d.w.z. dieren met bijna geen weefselconcentratie van cadmium, werd een geleidelijke opname van cadmium in de nieren aangetoond. Deze resultaten ondersteunen het transportmodel van cadmium in het lichaam.
IJzertekort verhoogt het MT-1 gehalte in het beenmerg van ratten met hemolytische anemie, terwijl de onveranderde concentraties in de lever en bij een verlaagde nierconcentratie van MT erop wijzen dat MT-1 in het bloed de erythropoietische activiteit weerspiegelt. Dit zou kunnen verklaren hoe ijzertekort de absorptie van cadmium verhoogt. Cadmium wordt ook gezien als een krachtige inducer van de MT-synthese. Zware blootstelling aan cadmium leidt tot hemolytische anemie met verhoogde urinaire excretie, wat de betrokkenheid van MT ondersteunt.