Carbapenem

Carbapenems zijn een klasse van zeer effectieve antibiotica die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van ernstige of risicovolle bacteriële infecties. Deze klasse antibiotica wordt gewoonlijk gereserveerd voor bekende of vermoede multidrugresistente (MDR) bacteriële infecties. Net als penicillines en cefalosporines behoren carbapenems tot de klasse van de bèta-lactamantibiotica, die bacteriën doden door zich aan penicillinebindende proteïnen te binden en zo de synthese van de bacteriecelwand te remmen. Deze middelen vertonen echter afzonderlijk een breder werkingsspectrum in vergelijking met de meeste cefalosporines en penicillines. Bovendien worden carbapenems gewoonlijk niet beïnvloed door opkomende antibioticaresistentie, zelfs niet tegen andere beta-lactammen.

Carbapenem antibiotica werden oorspronkelijk ontwikkeld bij Merck & Co. uit het carbapenem thienamycine, een natuurlijk afgeleid product van Streptomyces cattleya. De laatste jaren is bezorgdheid ontstaan over de toenemende resistentie tegen carbapenems, aangezien er weinig therapeutische opties zijn voor de behandeling van infecties veroorzaakt door carbapenem-resistente bacteriën (zoals Klebsiella pneumoniae en andere carbapenem-resistente Enterobacteriaceae).

Medisch gebruik

Intra-abdominale infecties

Het carbapenem ertapenem is een van de verschillende eerstelijnsmiddelen die door de Infectious Disease Society of America worden aanbevolen voor de empirische behandeling van gemeenschapsverworven intra-abdominale infecties van lichte tot matige ernst. Middelen met anti-pseudomonale activiteit, waaronder doripenem, imipenem en meropenem, worden niet aanbevolen bij deze populatie. Doripenem, imipenem en meropenem worden aanbevolen voor hoog-risico community-acquired buikinfecties en voor buikinfecties die hospital-acquired zijn.

Gecompliceerde urineweginfecties

Een systematische review uit 2015 vond weinig bewijs dat de identificatie van een beste antimicrobiële regeling voor gecompliceerde urineweginfecties zou ondersteunen, maar identificeerde drie trials van hoge kwaliteit die hoge genezingspercentages met doripenem ondersteunden, waaronder bij patiënten met levofloxacineresistente E. coli-infecties.

Pneumonie

De carbapenems imipenem en meropenem worden aanbevolen door de American Thoracic Society en de Infectious Disease Society of America als een van de verschillende eerstelijnstherapieën voor mensen met laat ontstane ziekenhuisverworven of beademingsgeassocieerde pneumonie, vooral wanneer Pseudomonas, Acinetobacter of Enterobacteriaceae met een uitgebreid spectrum bèta-lactamase vermoedelijke verwekkers zijn. Combinatietherapie, meestal met een aminoglycoside, wordt aanbevolen voor Pseudomonas-infecties om resistentieontwikkeling tijdens de behandeling te voorkomen.

Carbapenems worden minder vaak gebruikt bij de behandeling van community-verworven pneumonie, omdat community-verworven stammen van de meest voorkomende verantwoordelijke verwekkers (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenazae, atypische bacteriën, en Enterobactericeace) gewoonlijk gevoelig zijn voor middelen met een beperkter spectrum en/of oraal toegediende middelen zoals fluoroquinolonen, amoxicilline, of azithromycine. Imipenem en meropenem zijn nuttig in gevallen waarin P. aeruginosa een vermoedelijke verwekker is.

Bloedbaaninfecties

Een meta-analyse uit 2015 concludeerde dat de anti-pseudomonale penicilline-bèta-lactamaseremmende combinatie piperacilline-tazobactam resultaten geeft die gelijkwaardig zijn aan behandeling met een carbapenem bij patiënten met sepsis. In 2015 heeft het National Institute for Health and Care Excellence piperacillin-tazobactam aanbevolen als eerstelijnstherapie voor de behandeling van bloedbaaninfecties bij neutropene kankerpatiënten.

Voor bloedbaaninfecties waarvan bekend is dat ze te wijten zijn aan extended spectrum beta-lactamase producerende Enterobacteriaceae, zijn carbapenems superieur aan alternatieve behandelingen.

Werkingsspectrum

Carbapenems vertonen een breed spectrum activiteit tegen gram-negatieve bacteriën en een iets beperktere activiteit tegen gram-positieve bacteriën. Voor empirische therapie (behandeling van infecties voordat de verantwoordelijke ziekteverwekker is geïdentificeerd) worden zij vaak gecombineerd met een tweede geneesmiddel met een breder spectrum grampositieve activiteit.

Gram-negatieve ziekteverwekkers

Het werkingsspectrum van de carbapenems imipenem, doripenem, en meropenem omvat de meeste Enterobacteriace soorten, met inbegrip van Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, en Serratia marcescens. De activiteit wordt gehandhaafd tegen de meeste stammen van E. coli en K. pneumoniae die resistent zijn tegen cefalosporinen als gevolg van de productie van bèta-lactamasen met uitgebreid spectrum. Imipenem, doripenem en meropenem vertonen ook een goede activiteit tegen de meeste stammen van Pseudomonas aeruginosa en Acinetobacter-soorten. De waargenomen activiteit tegen deze ziekteverwekkers wordt bijzonder gewaardeerd omdat zij intrinsiek resistent zijn tegen vele andere antibioticaklassen.

Gram-positieve ziekteverwekkers

Het werkingsspectrum van de carbapenems tegen gram-positieve bacteriën is tamelijk breed, maar niet zo uitzonderlijk als in het geval van gram-negatieve bacteriën. Goede activiteit wordt waargenomen tegen meticilline-gevoelige stammen van Staphylococcus species, maar veel andere antibiotica bieden dekking voor dergelijke infecties. Goede activiteit wordt ook waargenomen tegen de meeste Streptococcus-soorten, met inbegrip van penicillineresistente stammen. Carbapenems zijn niet zeer actief tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus of de meeste enterokokkeninfecties omdat carbapenems niet binden aan het penicilline-bindende eiwit dat door deze ziekteverwekkers wordt gebruikt.

Overige

Carbapenems vertonen over het algemeen goede activiteit tegen anaeroben zoals Bacteroides fragilis. Evenals andere bèta-lactamantibiotica missen zij activiteit tegen atypische bacteriën, die geen celwand hebben en dus niet worden beïnvloed door remmers van de celwandsynthese.

Contra-indicaties

Carbapenems zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met eerdere allergische reacties op bèta-lactamantibiotica. Bovendien, aangezien de intramusculaire formuleringen van ertapenem en imipenem geformuleerd zijn met lidocaïne, is de intramusculaire formulering van deze twee geneesmiddelen gecontra-indiceerd bij patiënten met eerdere bijwerkingen van lidocaïne. Verder zijn carbapenems ook gecontra-indiceerd bij patiënten die valproïnezuur innemen tegen aanvallen, omdat is aangetoond dat het de valproïnezuurconcentraties met wel 90% verlaagt.

Bijwerkingen

Ernstige en soms fatale allergische reacties kunnen optreden bij mensen die met carbapenems worden behandeld. Toevallen zijn een dosisbeperkende toxiciteit voor zowel imipenem als meropenem. Clostridium difficile-gerelateerde diarree kan optreden bij mensen die met carbapenems of andere breedspectrumantibiotica worden behandeld. Personen met een allergie voor penicilline kunnen een kruisgevoeligheid voor carbapenems ontwikkelen.

Voorbeelden

Goedgekeurd voor klinisch gebruik

• Imipenem, het eerste klinisch gebruikte carbapenem, werd ontwikkeld door Merck and Co. Het werd in 1985 goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten. Imipenem wordt in de zoogdiernier door een dehydropeptidase-enzym gehydrolyseerd tot een nefrotoxisch tussenproduct, en wordt daarom gecombineerd met de dehydropeptidaseremmer cilastatine. Imipenem is zowel intraveneus als intramusculair verkrijgbaar.

Meropenem is stabiel voor dehydropeptidasen van zoogdieren en hoeft niet gelijktijdig met cilastatine te worden toegediend. Het is in 1996 goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten. Bij de meeste indicaties is het iets gemakkelijker toe te dienen dan imipenem, 3 maal per dag in plaats van 4. Doses van minder dan een gram kunnen worden toegediend als een IV bolus, terwijl imipenem gewoonlijk wordt toegediend als een 20 minuten tot een uur durende infusie. Meropenem is iets minder krachtig dan imipenem tegen grampositieve pathogenen, en iets krachtiger tegen gramnegatieve infecties. In tegenstelling tot imipenem, dat in een fase 2-studie een onaanvaardbaar aantal toevallen veroorzaakte, is meropenem doeltreffend voor de behandeling van bacteriële meningitis. In een systematische review, uitgevoerd door een werknemer van het bedrijf dat meropenem op de markt brengt, werd geconcludeerd dat het middel een hogere bacteriële respons en lagere percentages bijwerkingen geeft dan imipenem bij mensen met ernstige infecties, maar geen verschil in sterftecijfer.

• Ertapenem wordt eenmaal daags toegediend als intraveneuze infusie of intramusculaire injectie. Het middel is niet werkzaam tegen P. aeruginosa en Acinetobacter, die beide belangrijke oorzaken zijn van ziekenhuisinfecties.

• Doripenem heeft een werkingsspectrum dat sterk lijkt op dat van meropenem. De grotere stabiliteit in oplossing maakt het gebruik van verlengde infusies mogelijk en het heeft iets minder kans om aanvallen te veroorzaken dan andere carbapenems.

• Panipenem/betamipron (Japanse goedkeuring 1993)

• Biapenem (Japanse goedkeuring 2001) vertoont een vergelijkbare werkzaamheid en bijwerkingen als andere carbapenems.

• Tebipenem (Japanse goedkeuring 2015) is het eerste carbapenem waarvan de prodrugvorm, de pivalylester, oraal beschikbaar is.

Niet goedgekeurd/experimenteel

• Razupenem (PZ-601)
  • PZ-601 is een carbapenem-antibioticum waarvan momenteel wordt getest dat het een breed werkingsspectrum heeft, ook bij stammen die resistent zijn tegen andere carbapenems. Ondanks de belofte van een eerste fase II heeft Novartis (dat PZ-601 heeft verworven in een fusieovereenkomst met Protez Pharmaceuticals) PZ-601 onlangs laten vallen, vanwege een hoog aantal bijwerkingen tijdens de tests.
• Lenapenem
• Tomopenem
• Thienamycine (thienpenem) de eerste ontdekte carbapenem

Bacteriële resistentie

Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae zijn veel voorkomende ziekteverwekkers die verantwoordelijk zijn voor infecties van de urinewegen, abdominale infecties, en ziekenhuis-verworven pneumonie. Bèta-lactamresistentie bij deze pathogenen is meestal te wijten aan de expressie van bèta-lactamase-enzymen.

Tussen 2007 en 2011 is het percentage Escherichia coli-isolaten uit Canadese ziekenhuizen dat extended spectrum bèta-lactamasen (ESBL) produceert, gestegen van 3,4% naar 4,1%; onder Klebsiella pneumoniae-isolaten zijn ESBL-producenten gestegen van 1,5% naar 4,0%. Deze stammen zijn resistent tegen cefalosporines van de derde generatie die werden ontwikkeld voor de behandeling van “Enterobacteriaceae” die bèta-lactamase produceren, en carbapenems worden algemeen beschouwd als de behandeling van eerste keuze. Meer recentelijk is in veel landen de prevalentie van Enterobacteriaceae die zowel ESBL’s als carbapenemases produceren, zoals Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), dramatisch toegenomen. Sinds 2013 is 70% van de Griekse Klebsiella pneumoniae-isolaten resistent tegen derdegeneratiecefalosporines en 60% is resistent tegen carbapenems. De toenemende prevalentie en moeilijkheid van de behandeling van dergelijke multi-drug resistente Enterobacteriaceae heeft geleid tot een renaissance van het gebruik van antibiotica zoals colistine, dat in de jaren 1950 werd ontdekt maar tot voor kort zelden werd gebruikt vanwege onaantrekkelijke niveaus van toxiciteit.

Prevalentie van carbapenem-resistente Enterobacteriaceae in pediatrische intensive care-afdelingen (Cairo, Egypte) was 24% en verschillende genen van carbapenemases werden gedetecteerd in 80% van de carbapenem-resistente Enterobacteriaceae met dominantie van blaOXA-48.

Pseudomonas aeruginosa en Acinetobacter baumannii

Infecties veroorzaakt door de niet-fermenterende gramnegatieve bacteriën Pseudomonas aeruginosa en Acinetobacter baumanni worden het vaakst aangetroffen bij gehospitaliseerde mensen. Deze bacteriën vertonen een ongewoon hoog niveau van intrinsieke resistentie tegen antibiotica als gevolg van hun expressie van een breed scala van resistentiemechanismen. Antibiotica passeren het buitenmembraan van Pseudomonas en Acinetobacter ongeveer 100 maal langzamer dan het buitenmembraan van Enterobacteriaceae, gedeeltelijk doordat zij poreinen gebruiken die een conformatie kunnen aannemen met een zeer beperkt toegangskanaal. Bovendien kunnen de porineniveaus worden gedownreguleerd als reactie op blootstelling aan antibiotica. Antibiotische moleculen die met succes de porinekanalen passeren, kunnen door effluxpompen worden verwijderd. Downregulatie van het porine OprD2 draagt in belangrijke mate bij tot imipenemresistentie.

Zoals de Enterobacteriaceae kunnen Pseudomonas en Acinetobacter een breed scala van antibiotica-deactiverende enzymen tot expressie brengen, waaronder bèta-lactamasen. Pseudomonas produceert een induceerbaar breedspectrum bèta-lactamase, AmpC, dat wordt aangemaakt als reactie op blootstelling aan bèta-lactam. De combinatie van induceerbare AmpC-expressie, slechte membraanpermeabiliteit en effluxpompen maakt Pseudomonas resistent tegen de meeste bèta-lactamines. De klinische werkzaamheid van carbapenems bij Pseudomonas-infecties is deels te wijten aan het feit dat zij weliswaar sterke induceerders van AmpC zijn, maar slechte substraten. De identificatie van Pseudomonas-stammen die bèta-lactamasen produceren die carbapenems kunnen splitsen, zoals het New Delhi metallo-bèta-lactamase, heeft geleid tot toenemende bezorgdheid over de mogelijkheid van een tijdperk van onbehandelbare Pseudomonas-infecties.

Structuur

In termen van structuur, zijn de carbapenems zeer gelijkaardig aan de penicillines (penams), maar het zwavelatoom op positie 1 van de structuur is vervangen door een koolstofatoom, en een onverzadiging is geïntroduceerd – vandaar de naam van de groep, de carbapenems.

Groepen

Carbapenems worden verder onderverdeeld in groepen met ertapenem als het eenzame voorbeeld. Groep 2 carbapenems (imipenem, meropenem, en doripenem) worden geïdentificeerd aan de hand van hun werkzaamheid tegen Pseudomonal-soorten.

Biosynthese

Van de carbapenems wordt gedacht dat zij hun eerste biosynthetische stappen delen, waarbij het kernringsysteem wordt gevormd. Malonyl-CoA wordt gecondenseerd met glutamaat-5-semialdehyde met gelijktijdige vorming van de vijf-ledige ring. Vervolgens gebruikt een β-lactamsynthetase ATP om het β-lactam en de verzadigde carbapenamkern te vormen. Verdere oxidatie en ringinversie levert de basiscarbapenem.

Toediening

Omwille van hun uitgebreide spectra, de wens om resistentievorming te voorkomen en het feit dat zij in het algemeen een slechte orale biologische beschikbaarheid hebben, worden zij bij ernstigere infecties in ziekenhuisomgevingen intraveneus toegediend. Er wordt echter onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van een effectief oraal carbapenem.

Zie ook

• Faropenem is nauw verwant, maar het is een penem, geen carbapenem.
• Antimicrobiële resistentie
  • NDM-1 is een enzym dat bacteriën resistent maakt tegen carbapenem antibiotica via hydrolyse van de carbapenem ruggengraat, waardoor het vermogen om de celwandsynthese te remmen wordt geïnactiveerd.

• Structuur Activiteit Relaties “Antibacterial Agents; Structure Activity Relationships,” André Bryskier MD; begin bij pp131
• Page 2: Ertapenem vs. Meropenem: Gelijkwaardigheid van klinische en microbiologische resultaten. 2010