Abstract
Achtergrond. Verschillende prognostische factoren zijn gebruikt om de therapie van darmkanker (CC) te sturen. Echter, de relatie tussen CC lateraliteit (zijdigheid) en prognose wordt nog steeds onderzocht. Doelstellingen. Nagaan wat het effect is van lateraliteit op de presentatie en overleving van CC, met behulp van een Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) cohort op bevolkingsniveau. Methoden. Een retrospectieve cohortstudie met gebruikmaking van gegevens uit het SEER-programma (2007-2015). Resultaten. Van de 163.980 patiënten met CC, presenteerden 85.779 (52,3%) zich met rechtszijdig CC (RCC) en 78.201 (47,7%) met linkszijdig CC (LCC). De verdeling van de stadia was als volgt: stadium I, 24,1%; stadium II, 27,3%; stadium III, 28,2%; en stadium IV, 20,4%. In een aangepaste gemodificeerde Poisson regressie benadering voor de risicoverhouding (RR), hadden patiënten met LCCs meer kans om man te zijn (RR = 1,14; 95% CI 1,12-1,15, p<0,001). In vergelijking met stadium I, hadden stadium II kankers (RR = 0,88, 95% CI 0,87-0,90, p<0,001) minder kans om LCC te zijn. Stadium IV CC was iets minder waarschijnlijk linkszijdig (RR = 0,98, 95% CI 0,98, 0,96-1,00, p = 0,028). De mediane overall survival (OS) voor RCC was 87 maanden. De mediane OS voor LCC werd niet vastgesteld, aangezien meer dan de helft van de patiënten met de diagnose LCC nog leefden ten tijde van de analyse. In het aangepaste Cox proportionele Hazard model hadden personen met stadium I, III, en IV LCCs een betere OS in vergelijking met degenen met matched-stage RCC (aangepaste HR = 0,87; 95% CI 0,85-0,88, p<0,001). De OS was echter slechter onder degenen met stadium II ziekte die zich presenteerden met LCC (aangepaste Hazard ratio = 1,06; 95% CI 1,02-1,11, p = 0,004). CC-specifieke overleving (CSS) was superieur voor LCC versus RCC voor stadia III en IV, maar slechter voor II. Conclusies. In deze populatie-cohort studie, is LCC geassocieerd met superieure OS en CSS overleving. Het algemene overlevingsvoordeel werd toegeschreven aan stadium I, III, en IV ziekte. Personen met stadium II ziekte vertonen een superieure overleving als het CC rechtszijdig is.
1. Inleiding
Kanker van de dikke darm (CC) is een van de meest voorkomende maligniteiten in de Verenigde Staten en is de op een na belangrijkste doodsoorzaak in de westerse wereld. Een aantal prognostische factoren wordt gebruikt om de therapie te sturen, maar de waarde van CC lateraliteit (zijdigheid) in de prognose blijft controversieel. Er wordt verondersteld dat de verschillen tussen het rechter- en linker colon het gevolg zijn van histologische, genetische en immunologische kenmerken, die alle een prognostische waarde kunnen hebben. Met name het rechter en linker colon zijn anatomisch en embryologisch verschillend: het proximale colon is afgeleid van het middendarmkanaal en wordt voornamelijk doorbloed door takken van de superieure mesenteriale slagader, terwijl het distale colon en rectum zijn afgeleid van het achterste darmkanaal en bloed ontvangen via de inferieure mesenteriale slagader.
Schillende studies hebben de prognostische waarde van lateraliteit onderzocht met inconsistente resultaten. Inderdaad, terwijl sommige onderzoekers superieure overleving hebben gemeld bij personen met rechtszijdige darmkanker (RCC), hebben anderen geen verschil in overleving gevonden tussen links- en rechtszijdige ziekten . Eén studie uit 2016 toonde aan dat RCC geassocieerd is met verlengde overleving met behulp van propensity score matching . Een meta-analyse van 15 studies uitgevoerd in datzelfde jaar toonde echter een significant overlevingsvoordeel voor linkszijdige darmkanker (LCC). Verdere subgroepanalyses toonden significante prognostische verschillen aan in westerse landen. De 2016 American Society of Oncology jaarvergadering en de 2016 European Society of Medical Oncology jaarvergadering beschreven slechte overleving voor patiënten met gemetastaseerde RCC , vooral die met RAS wild-type tumoren .
Deze tegenstrijdige bevindingen en eerder gepubliceerde studies hebben onze interesse hernieuwd in het onderzoeken van het effect van lateraliteit op CC overleving.
2. Methoden
2.1. Dit is een retrospectieve cohortstudie waarbij gebruik is gemaakt van de SEER-database voor de identificatie van CC uit alle registers die zijn opgenomen in het SEER 18-programma (San Francisco, Connecticut, Detroit, California, Kentucky, Louisiana, New Jersey, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, New Mexico, Seattle, Utah, Alaska, San Jose-Monterey, Los Angeles, Rural Georgia, en Metropolitan Atlanta) die een histologische diagnose van darmkanker hadden. SEER-histologiecodes 8140, 8141, 8143, 8147, 8210, 8211, 8213, 8260, 8261, 8622, 8263, 8480, 8481, 8490, 8510, en 8560 werden gebruikt voor CC gediagnosticeerd tussen 2007 en 2015. De primaire plaatsen van de tumor werden bepaald aan de hand van de International Classification of Diseases for Oncology 3rd Edition (ICD-0-3), met de volgende plaatscodes: C18.0, C18.2, C18.3, C18.4, C18.5, C18.6, C18.7, en C19-9. Een indexregister werd gebruikt om patiënten in verschillende geografische regio’s in te delen: Midwestern (Detroit en Iowa), Western (California, Los Angeles, San Francisco, Hawaii, New Mexico, Seattle, Utah, Alaska, en San Jose-Monterey), Southern (Rural Georgia, Kentucky, Louisiana, Metropolitan Atlanta, en Greater Georgia), en North Eastern (New Jersey en Connecticut). De SEER-registers coderen voortdurend de stadia van de 6e en 7e editie van het American Joint Committee on Cancer (AJCC) voor alle kankers die in 2010 en daarna zijn gediagnosticeerd; patiënten bij wie de diagnose vóór 2010 is gesteld, worden alleen volgens de 6e editie van het AJCC geënsceneerd. De AJCC 6e editie werd gebruikt om alle patiënten op te nemen die tussen 2007 en 2015 werden gediagnosticeerd. Exclusiecriteria omvatten (1) leeftijd jonger dan 18 jaar; (2) stadium 0 of in situ tumor; (3) onbekend tumorstadium; (4) onbekende plaats van primaire tumor; (5) niet-beschikbare stadiëringsgegevens; (6) overleden patiënt en doodsoorzaak onbekend; en (7) voorgeschiedenis van eerdere kanker (figuur 1).
Figuur 1
Patiëntencohort stroomdiagram met uitsluitings- en inclusiecriteria.
2.2. Gegevensbron
De SEER-databank bestaat uit gegevens die zijn verzameld door het National Cancer Institute. Het SEER-programma verzamelt en publiceert gegevens over de kankerincidentie en -overleving met behulp van kankerregisters op bevolkingsniveau die ongeveer 28% van de bevolking van de Verenigde Staten omvatten. Het programma verzamelt routinematig gegevens over demografische gegevens van patiënten, tumorlocaties, tumormorfologie, stadiëring, chirurgische behandeling en follow-up.
3. Belangrijkste uitkomstmaten
Onze primaire uitkomst van belang was de algehele overleving (OS) en dikkedarmkanker-specifieke overleving (CSS) tussen rechts- en linkszijdige dikkedarmkankers. Het secundaire resultaat was de waarschijnlijkheid van presentatie als links- of rechtszijdige kanker, voor stadia I-IV. De rechtszijdige kankers werden berekend op basis van de blindedarm, het colon ascendens, de leverflexuur en het colon transversus, terwijl de linkszijdige kankers werden berekend op basis van de miltflexuur, het colon descendens, het colon sigmoide en de junctie rectosigmoide. Wij schatten de overleving in maanden vanaf de datum van diagnose tot de datum van overlijden voor niet-overlevenden; het einde van de follow-up periode werd gebruikt om de overleving voor overlevenden vast te stellen. Patiënten werden gestratificeerd in drie groepen op basis van leeftijd: jong (<50 jaar -49 ), middelbare leeftijd (50-69 jaar), en bejaard (70 jaar of ouder).
3.1. Statistische analyse
De basislijnkenmerken en groepsverschillen werden vergeleken met behulp van Pearson’s chi-kwadraattest (X2) voor proporties. Niet-parametrische variabelen werden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney-U test. De Kaplan-Meier methode werd gebruikt voor overlevingsanalyse, en de logrank test voor gelijkheid van overlevingsfuncties. Continue variabelen werden geanalyseerd met de t-toets van de student. Stapsgewijze multivariabele Cox-regressiemodellen werden gebouwd met behulp van de voorwaartse methode, waarbij werd gecorrigeerd voor demografische basislijngegevens, behandeling en tumorkarakteristieken. Variabelen opgenomen in de aangepaste modellen hadden een p-waarde <0,05 voor de uitkomst van belang in de univariate analyse. Deze variabelen bleven in het uiteindelijke model indien zij nog steeds significant waren bij P<0,05 in het uiteindelijke aangepaste model, aangezien een p-waarde <0,05 in deze studie statistisch significant werd geacht.
Gemodificeerde Poisson benadering met gegeneraliseerd lineair model (glm) werd gebruikt om de risicoverhouding (RR) te schatten en betrouwbaarheidsintervallen werden berekend met behulp van de methode van robuuste foutvarianties . De modelselectie werd uitgevoerd met behulp van het Akaike-informatiecriterium (AIC) . Het model met de kleinste AIC (244872) werd geselecteerd. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met Stata versie 14.2 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
4. Resultaten
4.1. Studiebevolking
Van de 612.291 patiënten met een bevestigde histologische diagnose van CC, werden die met de diagnose maligne neoplasma , rectumkanker , en andere kankers van geen belang uitgesloten (figuur 1). 163.980 patiënten werden in de uiteindelijke analyse gebruikt. De exclusie- en inclusiecriteria voor de patiënten die in de uiteindelijke analyse werden gebruikt, worden getoond in figuur 1.
4.2. Patiëntkenmerken
Van de 163.980 patiënten waren er 85.779 (52,3%) rechtszijdig CC (RCC) en 78.201 (47,7%) linkszijdig CC (LCC). De gemiddelde leeftijden (±SD) waren . AJCC CC stadium verdelingen waren 24,1% stadium I, 27,3% stadium II, 28,2% stadium III, en 20,4% stadium IV (tabel 1). Voor T4-darmkankers was de kans op T4 groter aan de rechterzijde (14.490 ) dan bij darmkankers aan de linkerzijde (12.069 %), . RCCs hadden ook meer kans om N2 te zijn (14.311 ), . Voor stadium IV ziekte was er geen verschil in proportie tussen links- en rechtszijdige kankers .
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
SD = standaardafwijking, AJCC = American Joint Commission on Cancer, Nx = kanker in nabijgelegen lymfeklieren kan niet worden gemeten, en <50 = 18-49.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
In aangepaste gemodificeerde Poisson-regressiebenadering voor de risicoverhouding (RR) hadden patiënten met LCC minder kans om van middelbare leeftijd (50-69) te zijn (RR = 0.84; 95% CI 0,83-0,85, p<0,001), oud (70-89) (RR = 0,61; 95% CI 0,60-0,62, p<0,001) in vergelijking met jong (<50 jaar). LCC personen waren ook vaker man (RR = 1,14; 95% CI 1,12-1,15, p<0,001). Stadium II kankers (RR = 0,88; 95% CI 0,87-0,90, p<0,001) hadden minder kans om LCC te zijn, en stadium IV (RR = 0,98, 95% CI 0,96-1,00, P = 0,028) ziekten slechts iets, minder kans om LCC te zijn . Graad III (RR = 0,73; 95% CI 0,71-075) en IV (RR = 0,68; 95% CI 0,65-0,71) CCs hadden minder kans om LCC te zijn, (zie tabel 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ref = referentie; NOS = niet anders gespecificeerd.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4.3. Colon Cancer Laterality and Survival
De mediane overall survival (OS) voor rechtszijdige colonkanker (RCC) was 87 maanden. De mediane overall survival (OS) voor linkszijdige darmkanker (LCC) kon niet worden bepaald, aangezien meer dan 50% van de patiënten met LCC nog leefden ten tijde van de analyse (figuur 2). De mediane kankerspecifieke overleving werd niet vastgesteld voor LCC of RCC, aangezien meer dan de helft van de in de dataset opgenomen patiënten ten tijde van de analyse nog leefde (aanvullende figuur S1). De mediane OS voor stadia III en IV was respectievelijk 101 en 17 maanden (figuur 3), terwijl de mediane CSS voor stadia IV-ziekten 18 maanden was (aanvullende figuur S2). De OS voor colonkanker stadia gestratificeerd naar sidedness wordt getoond in Figuren 4(a), 4(b), 4(c), en 4(d). In het aangepaste Cox proportionele Hazard model, hadden degenen met LCC superieure OS (aangepaste HR = 0,87; 95% CI 0,85-0,88, p<0,001) . De stadia I (aHR = 0,90; 95% CI 0,86-0-0,95, p<0,001), III (aHR = 0,85; 95% CI 0,82-0,88, p<0,001), en IV (aHR = 0,79; 95% CI 0,77-0,81, p<0,0001) hadden superieure OS voor LCC maar slechtere OS voor stadium II (aHR = 1,06; 95% CI 1,02-1,11, p = 0,004) LCC.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ref = referentie; HR = hazard ratio.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a) Kaplan-Meier overlevingsfunctie voor algehele overleving (OS) voor kanker van de dikke darm (colon cancer sidedness/laterality), stadium 1
(b) Kaplan-Meier overlevingsfunctie voor algehele overleving (OS) voor colonkanker sidedness/laterality, stadium 2
(c) Kaplan-Meier overlevingsfunctie voor algehele overleving (OS) voor colonkanker sidedness/laterality, stadium 3
(d) Kaplan-Meier overlevingsfunctie voor algehele overleving (OS) voor colonkanker sidedness/laterality, stadium 4
(a) Kaplan-Meier overlevingsfunctie voor algehele overleving (OS) voor darmkanker sidedness/laterality, stadium 1
(b) Kaplan-Meier overlevingsfunctie voor algehele overleving (OS) voor colonkanker sidedness/laterality, stadium 2
(c) Kaplan-Meier overlevingsfunctie voor algehele overleving (OS) voor kanker van de dikke darm/zijdelateraliteit, stadium 3
(d) Kaplan-Meier overlevingsfunctie voor overall survival (OS) voor darmkanker sidedness/laterality, stadium 4
De CC-specifieke overleving (CSS) was beter voor LCC (aHR = 0.87; 95% CI 0,85-0,89, p<0,001) versus RCC. Hoewel CSS slechter was voor LCC in stadia II (aHR = 1,30, 95% CI 1,23-1,38, p<0,001), was het beter voor stadia III (aHR = 0,84; 95% CI 0,80-0,87, p<0,001) en IV (aHR = 0,79; 95% CI 0,77-0,81, p<0,001) (tabel 4).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Voor het gehele cohort was de 3- en 5-jaars overall survival 70,0% en 60,2%, respectievelijk (p<0,05). De 3-jaars overall survival voor RCC en LCC was 67,6% en 72,5%, respectievelijk (p<0,001), terwijl de 5-jaars overall survival 58,1% voor RCC en 62,4% voor LCC was (P = 0,003).
5. Discussie
Onze resultaten tonen aan dat lateraliteit een effect heeft op OS en CSS voor zowel vroeg- als laat-stadium CC. LCC is geassocieerd met een betere OS en CSS in vergelijking met RCC bij personen met ziektestadia I, III, of IV. Om redenen die nog opgehelderd moeten worden, vertoonden patiënten met ziekte in stadium II echter een slechtere OS en CSS wanneer het primaire neoplasma zich aan de linkerkant bevond. We merkten ook op dat personen met LCC’s vaker jong waren, terwijl RCC’s vaker voorkwamen onder oudere cohorten.
Onze resultaten zijn consistent met die gerapporteerd in een studie uit 2017 door Lim et al. . Onderzoekers voerden een retrospectieve analyse uit van 414 Zuid-Koreaanse patiënten en ontdekten dat patiënten met RCC zich vaker presenteerden met grotere neoplasma’s en meer gevorderde nodale ziekte in vergelijking met degenen met LCC. Personen met RCC vertoonden ook een slechtere 5-jaars OS in vergelijking met die met LCC (respectievelijk 82,1% en 88,7%). Onze analyse onthulde gelijkaardige bevindingen: de 5-jaars OS van patiënten met RCC was significant lager dan die van patiënten met LCC met respectievelijk 58,1% en 62,4%.
Een systematische review en meta-analyse door Petrelli et al. bevestigde dat LCC, in vergelijking met RCC, geassocieerd is met een significant verlaagd risico op overlijden . De Petrelli-groep analyseerde meer dan 1,4 miljoen patiënten in 66 studies en concludeerde dat “het dragen van een tumor aan de linkerkant van het colon significant geassocieerd is met een absoluut 19% lager risico op overlijden.” Opmerkelijk was dat lateraliteit een prognostische waarde bleek te hebben die onafhankelijk was van stadium, ras en adjuvante chemotherapie. De Petrelli groep toonde ook aan dat het verschil in overleving tussen LCC en RCC het meest significant is bij personen met stadium IV ziekte. Onze analyse toonde aan dat het algemene overlevingsvoordeel van LCC voornamelijk te danken was aan patiënten met stadium I, III, en IV ziekte. Inderdaad, linkszijdige tumoren vertegenwoordigden paradoxaal genoeg een negatieve prognostische factor bij patiënten met ziekte in stadium II (tabel 4). De Petrelli-groep stelde vast dat de aanwezigheid van microsatellietinstabiliteit (MSI) geassocieerd was met een gunstige uitkomst in stadium II CC. Interessant is dat, om redenen die nog moeten worden vastgesteld, stadium II RCC meer kans heeft MSI-positief te zijn dan stadium II LCC. Daarom kan de langere overleving geassocieerd met stadium II RCC verband houden met MSI.
Het is belangrijk om studies te erkennen die tegenstrijdige resultaten rapporteren. In een recente bevolkingsgebaseerde retrospectieve cohortstudie van Karim et al. gebruikten de auteurs gegevens uit de provincie Ontario, Canada, en vonden geen significant verschil in overleving bij vergelijking van LCC en RCC en concludeerden dat “lateraliteit van de ziekte niet geassocieerd is met OS of CSS op lange termijn” . Interessant is echter dat de onderzoekers vaststelden dat RCC vaker werd geënsceneerd als T4 en slecht gedifferentieerde histologische kenmerken vertoonde in vergelijking met LCC; het is onduidelijk waarom de overleving tussen de twee groepen gelijk was ondanks de agressievere kenmerken die met RCC worden geassocieerd. Een van de beperkingen van de studie van de Karim-groep is dat er niet is gecorrigeerd voor confounders die prognostische factoren in CC vertegenwoordigen, zoals ras en etniciteit. De sterftecijfers voor CC verschillen inderdaad aanzienlijk tussen verschillende etnische groepen, en daarom was het niet corrigeren voor deze confounders een belangrijke beperking van de studie van Karim et al.
De meest significante afname in overleving geassocieerd met lateraliteit wordt waargenomen bij patiënten met stadium IV ziekte. Onze resultaten zijn consistent met andere studies die een duidelijk verminderde overleving aantonen bij personen met RCC in vergelijking met die met LCC. Dit werd inderdaad onomstotelijk aangetoond in twee afzonderlijke studies van Loupakis en Paski et al. De Loupakis groep evalueerde het verband tussen tumorlocatie en overlevingsparameters bij patiënten met voorheen onbehandelde stadium IV CCs die eerstelijns chemotherapie ± bevacizumab kregen in drie onafhankelijke cohorten: een prospectieve farmacogenetische studie (PROVETTA) en twee gerandomiseerde fase III-studies, AVF2107g en NO16966. In PROVETTA vertoonden patiënten met LCC een betere OS. Dit was ook het geval in de AVF2107g en NO16966 studies. De auteurs concludeerden dat de primaire tumorlocatie een belangrijke prognostische factor is in voorheen onbehandeld stadium IV CC.
Er zijn verschillende hypotheses die onze bevindingen kunnen verklaren. Er zijn significante immunologische verschillen tussen het proximale en distale colon. Ontsteking, epitheliale beschadiging en verhoogde cellulaire permeabiliteit komen het meest voor in de proximale regio van het colon. Er is gesteld dat deze processen te wijten zijn aan interleukine-6 dat wordt afgescheiden door het unieke microbioom dat in dat deel van de darm aanwezig is. Het is daarom denkbaar dat de slechte prognose die bij RCC wordt waargenomen, gedeeltelijk te wijten is aan een chronisch ontstekingsproces met de daaruit voortvloeiende carcinogenese. Sommige auteurs hebben inderdaad de hypothese geformuleerd dat de downstream productie van pro-inflammatoire cytokines agressief CC bevordert door verhoogde epitheliale proliferatie, verminderde apoptose, en/of angiogenese.
Microsatelliet instabiliteit (MSI) colonkankers hebben een significant betere prognose. Het is bekend dat rechtszijdige dikke darmkankers een hoge MSI hebben. De aanwezigheid van MSI alleen is mogelijk niet voldoende om het verschil in mortaliteit tussen rechts- en linkszijdige colonkankers te verklaren. Phipps et al. vonden een verhoogde MSI-positiviteit in RCC, maar het algemene resultaat en de overleving waren nog steeds slecht. Verdere werkzaamheden van Yamauchi et al. stelden vast dat de frequenties van het cytosine-fosfaat-guanine (CpG) eiland methylator fenotype (CIMP-hoog), MSI-hoog, en BRAF-mutaties geleidelijk toenamen van het rectum (<2,3%) naar het ascenderende colon (36-40%), gevolgd door dalingen in het cecum (12-22%) . De aanwezigheid van BRAF-mutaties en CIMP-hoge mutaties zijn geassocieerd met een slechtere prognose . Dit kan een verklaring zijn voor de slechtere algehele overleving voor RCC in ons cohort.
Intrigerend is dat uit onze analyse bleek dat jonge personen vaker LCC hadden, terwijl RCCs vaker voorkwamen bij ouderen. De onderliggende oorzaak van het verband tussen leeftijd en tumorlocatie moet nog worden vastgesteld. Wel is het zo dat toenemende leeftijd een negatieve prognostische factor is bij darmkanker. Daarom is het mogelijk dat de slechtere algemene overleving die werd waargenomen bij personen met RCC in ons cohort verband houdt met de leeftijd van de patiënt, met de bijbehorende meervoudige comorbiditeiten.
Daarnaast kunnen de slechtere OS en CSS geassocieerd met RCCs verband houden met screening. Verschillende studies hebben inderdaad aangetoond dat de lagere incidentie en mortaliteit bij LCCs te wijten zijn aan de relatief vroege diagnose door middel van colonoscopie. Terwijl LCCs zich vaker presenteren met duidelijke symptomen zoals rectale bloedingen en verandering in de darmgewoonten, wat leidt tot het zoeken naar vroege zorg, presenteren RCCs zich vaker met subtiele symptomen zoals microcytaire anemie en gewichtsverlies, die niet gemakkelijk te detecteren zijn tot een gevorderd stadium. Onze studie toont aan dat RCCs vaker T4 en gevorderde nodale (N) stadia waren, en dit kan verband houden met late diagnose.
RCCs, in vergelijking met LCCs, hadden significant meer kans mucineus (10,7% versus 5,0%) of signet cell ring carcinoom (1,4% versus 0,7%) te zijn. Dit is in overeenstemming met eerdere rapporten in de literatuur. Mucineus adenocarcinoom produceert mucine dat door de tumorwand heen snijdt en tumoruitbreiding bevordert; dit voorspelt een slechte prognose en een slechte respons op neoadjuvante en adjuvante chemotherapieën. Uit de subgroepanalyse van FIRE 3 en CALGB/SWOG 80405 is inderdaad gebleken dat therapie met een anti-epidermale groeifactor receptor minder gunstig is bij patiënten met RCC. Signetringcarcinomen zijn agressief en hebben een neiging tot uitgebreide intramurale verspreiding en peritoneale carcinomatose. Bijgevolg worden deze tumoren geassocieerd met een slechte algemene prognose. De superieure OS en CSS voor LCCs kan daarom te wijten zijn aan de lagere neiging van mucineuze en signet ring carcinomen om zich te ontwikkelen aan de linkerkant.
Onze studie heeft enkele beperkingen. Ten eerste, vanwege de retrospectieve aard konden we geen oorzakelijk verband vaststellen. Bovendien is de studieopzet inherent vatbaar voor selectiebias. Ten tweede bevat de SEER-databank geen bekende prognostische factoren zoals rookstatus, dieet en zwaarlijvigheid, noch baseline gegevens over comorbiditeiten; dit kan dus onderhevig zijn aan residuele confounding, ondanks multivariabele analyse. De SEER-database bevat ook geen informatie over niet-chirurgische op kanker gerichte therapieën. Bovendien konden tumormarkers zoals MSI-status en BRAF, die prognostische waarde hebben, niet worden bepaald. Ondanks deze beperkingen is de belangrijkste kracht van deze studie de grote steekproefomvang, die een breed en generaliseerbaar perspectief op presentatie en overleving voor CC lateraliteit mogelijk maakt.
6. Conclusies
In deze populatie-cohortstudie hebben LCC een superieure OS- en CSS-overleving. Het algemene overlevingsvoordeel werd ook genoteerd voor LCC in stadium I, III, en IV; maar slechtere overleving werd genoteerd voor stadium II. LCC heeft onafhankelijk minder kans om zich te presenteren als stadium II en IV ziekten. De bevindingen van deze studie kunnen lateraliteit ondersteunen als een prognostische indicator bij het overwegen van behandeling voor darmkanker.
Beschikbaarheid van gegevens
De gegevens zijn beschikbaar op https://seer.cancer.gov/data en kunnen op verzoek worden geraadpleegd.
Conflicts of Interest
De auteurs hebben geen relatie met de industrie en geen potentiële financiële belangenconflicten die relevant zijn voor het ingediende manuscript.
Authors’ Contributions
Mark B. Ulanja, Mohit Rishi, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma, en Santhosh Ambika bedachten en planden het werk. Mark B. Ulanja schreef het oorspronkelijke manuscript. Mohit Rishi, Darryll R. Patterson, Nageshwara Gullapalli, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma, en Santhosh Ambika ondersteunden het schrijven van het manuscript. Bryce D. Beutler, Mohit Rishi, Mokshya Sharma, en Santhosh Ambika proeflezen van het manuscript. Mark B. Ulanja voerde de berekeningen uit. Santhosh Ambika en Nageshwara Gullapalli hielden toezicht op de bevindingen van dit project. Alle auteurs bespraken de resultaten en droegen bij aan het uiteindelijke manuscript.
Acknowledgments
We zijn dankbaar voor Wei Yang, Ph.D., M.D., Executive Director, Nevada Center for Surveys, Evaluation and Statistics, voor zijn suggesties en steun. Wij danken ook Paschal Awingura Apanga, MBchB, Ph.D. Candidate (Epidemiology), University of Nevada, Reno, voor zijn bijdragen en suggesties gedurende het proces van het samenstellen van dit manuscript.
Aanvullende materialen
Aanvullende 1. Figuur S1: Kaplan-Meier overlevingsfunctie voor darmkanker-specifieke overleving (CSS) voor rechtszijdige darmkanker (RCC) en linkszijdige darmkanker (LCC). De curve vloeit bijna samen na 5 jaar follow-up. De mediane darmkankerspecifieke overleving kon niet uit de curve worden berekend omdat meer dan de helft van de met darmkanker gediagnosticeerde patiënten nog leefde op het tijdstip van de analyse.
Aanvulling 2. Figuur S2: Kaplan-Meier overlevingsfunctie voor colonkanker-specifieke overleving (CSS) voor AJCC-stadia. AJCC I heeft superieure overleving, gevolgd door AJCC II en dan AJCC III. De slechtste overleving voor AJCC IV. De mediane CSS kon niet worden berekend voor AJCC I-III, uit de curve omdat meer dan de helft van de met colonkanker gediagnosticeerde patiënten nog leefden op het moment van de analyse. AJCC I, AJCC II, AJCC III, en AJCC IV = American Joint Commission on Cancer (AJCC) stadia 1, 2, 3, en 4, respectievelijk.