Een opeenhoping van vet in de levercellen kan het risico op diabetes type 2 verhogen, ongeacht het vet op andere plaatsen in het lichaam. Wat het verband is tussen leververvetting en diabetes blijft onbekend. Een nieuwe studie van de Faculteit der Gezondheids- en Medische Wetenschappen van de Universiteit van Kopenhagen toont echter aan dat glucagonresistentie de link kan zijn tussen de twee ziekten.
De studie, “Glucagon reguleert acuut leveraminozuurkatabolisme en het effect kan worden verstoord door steatose,” is gepubliceerd in Molecular Metabolism en geleid door Nicolai J. Wewer Albrechtsen, assistent professor bij het Novo Nordisk Center for Protein Research en resident bij de afdeling klinische biochemie, Rigshospitalet.
De associatie tussen niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) en type 2 diabetes is sterk. Tot 70% van de obese patiënten met diabetes type 2 heeft NAFLD. Het spectrum van NAFLD varieert van eenvoudige steatose tot niet-alcoholische steatohepatitis met variabele graden van fibrose en cirrose.
Glucagon is een hormoon dat wordt geproduceerd door alfacellen in een deel van de alvleesklier dat bekend staat als de eilandjes van Langerhans. Bij mensen met diabetes kan de aanwezigheid van glucagon de bloedglucosespiegel te hoog doen oplopen. De reden hiervoor is ofwel dat er niet genoeg insuline aanwezig is, ofwel, zoals het geval is bij diabetes type 2, dat het lichaam minder goed in staat is op insuline te reageren.
“Glucagon is welbekend voor de regulering van de bloedglucose, maar kan even belangrijk zijn voor het aminozuurmetabolisme. Plasmawaarden van aminozuren worden gereguleerd door glucagon-afhankelijke mechanismen, terwijl aminozuren de glucagon-secretie van alfacellen stimuleren, waarmee de recent beschreven lever-alpha-cel-as wordt voltooid. De mechanismen achter deze cyclus en de mogelijke invloed van leversteatose zijn onduidelijk,” merkten de onderzoekers op.
Het onderzoeksteam beoordeelde de aminozuurklaring in vivo in muizen die werden behandeld met een glucagonreceptorantagonist (GRA), transgene muizen met 95% vermindering van alfacellen, en muizen met leververvetting.
“De verminderde glucagongevoeligheid betekent dat de secretie van glucagon wordt verhoogd via een zogenaamd feedbacksysteem tussen de lever en de pancreas. Een verhoogd niveau van glucagon is ongewenst, omdat het de suikerproductie in de lever verhoogt en zo een hoge bloedsuikerspiegel creëert.”
De onderzoekers voerden ook RNA-sequencing uit op levers van glucagonreceptor knock-out muizen en muizen met een vette leverziekte. “Ten slotte hebben we individuele plasma-aminozuren en glucagon gemeten in gezonde controles en in twee onafhankelijke cohorten van patiënten met biopsie-geverifieerde niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD),” merkten de onderzoekers op.
De onderzoekers observeerden vermindering van aminozuurklaring in muizen die werden behandeld met GRA en muizen zonder verlies van alfacellen, samen met verminderde productie van ureum. Het toedienen van glucagon veranderde de afscheiding van metabolieten in de lever van ratten. Binnen enkele minuten namen de onderzoekers een verhoogde ureumvorming waar bij muizen, in geperfundeerde rattenlever en in primaire menselijke hepatocyten.
Hun studie toont aan dat een gebrek aan glucagon signalering evenals een vette leverziekte resulteert in een verstoord aminozuurmetabolisme. Glucagon speelt een rol in de van minuut tot minuut regulering van de aminozuuromzet en de vorming van ureum, die verstoord is bij vette leverziekte.
“Onze studie wijst op een nieuwe biomarker (de glucagon-alanine-index) die nuttig kan zijn bij het identificeren van personen met een verminderde glucagongevoeligheid,” legde Marie Winther-Sørensen, een promovendus bij het Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research en de afdeling biomedische wetenschappen, uit. “Als we glucagonresistentie kunnen detecteren aan de hand van een bloedtest, kunnen we vroeg beginnen met de behandeling en zo de ontwikkeling van type 2 diabetes voorkomen.”