Decision-making in elderly patients with severe aortic stenosis: why are so many denied surgery?

Abstract

Doelstellingen Het analyseren van de besluitvorming bij oudere patiënten met ernstige, symptomatische aortastenose (AS).

Conclusie Chirurgie werd geweigerd bij 33% van de oudere patiënten met ernstige, symptomatische AS. Oudere leeftijd en LV-disfunctie waren de meest opvallende kenmerken van patiënten bij wie een operatie werd geweigerd, terwijl comorbiditeit een minder belangrijke rol speelde.

Inleiding

Aortastenose (AS) is de meest voorkomende hartklepaandoening in westerse landen, waar de prevalentie gestaag toeneemt met de leeftijd.1,2 Indicaties voor aortaklepvervanging (AVR) zijn goed gedefinieerd in richtlijnen en er bestaat een consensus dat interventie moet worden geadviseerd bij patiënten met ernstige, symptomatische AS.3 De beslissing om te opereren levert specifieke problemen op bij ouderen, met name vanwege de toename van de operatieve mortaliteit en morbiditeit.4-17 Er is echter weinig bekend over het aandeel oudere patiënten met AS die interventie wordt geweigerd, en in het bijzonder over de redenen die leiden tot een contra-indicatie.17-19

Om deze kwestie aan te pakken, hebben wij gebruik gemaakt van de gegevens van de Euro Heart Survey over valvulaire hartziekten, die tot doel had de hedendaagse praktijken in Europa te beoordelen. Een belangrijk kenmerk van dit prospectieve onderzoek was dat het opeenvolgende patiënten omvatte, ongeacht de therapeutische beslissing. Dit maakte het mogelijk om het aandeel van patiënten met ernstige, symptomatische AS die niet geopereerd werden te evalueren en hun kenmerken en 1-jaars uitkomst te vergelijken met die van degenen bij wie wel tot opereren werd besloten.

Methodes

Studiepopulatie

De Euro Heart Survey over valvulaire hartziekten werd tussen april en juli 2001 uitgevoerd in 92 centra uit 25 Europese landen en er waren 5001 patiënten bij betrokken. Details over inclusie en gegevensverzameling zijn eerder beschreven.2 Geïsoleerde AS werd gedefinieerd door een maximale aortasnelheid zoals beoordeeld met Doppler echocardiografie ≥2,5 m/s zonder significante geassocieerde klepziekte, d.w.z. aorta- of mitralisregurgitatie meer dan graad 2/4 of mitralisstenose met een klepoppervlak ≤2 cm2.

Geïsoleerde AS werd aangetroffen bij 1197 patiënten, onder wie 408 ≥75 jaar oud waren. Van hen hadden 284 ernstige AS, zoals gedefinieerd door een klepoppervlak ≤0,6 cm2/m2 lichaamsoppervlak en/of een gemiddelde aortagradiënt ≥50 mmHg. Achtenzeventig patiënten hadden een gemiddelde aortagradiënt <50 mmHg en een klepoppervlak >0,6 cm2/m2 lichaamsoppervlak. Bij 46 patiënten was noch de gemiddelde gradiënt, noch het aortaklepgebied beschikbaar.

De functionele status ontbrak bij één patiënt, 26 waren asymptomatisch, 41 waren in NYHA-klasse II en hadden geen angina, en 216 hadden ernstige symptomen, d.w.z. hetzij afzonderlijk of in combinatie: dyspneu NYHA klasse III bij 105 patiënten (49%), klasse IV bij 35 (16%), en angina pectoris bij 147 (68%) (figuur 1).

Deze 216 oudere patiënten die zich presenteerden met ernstige geïsoleerde AS en ernstige symptomen vormen de basis van het huidige onderzoek. Negenentwintig (13%) werden gerekruteerd uit de poliklinieken, 127 (59%) uit medisch cardiologische afdelingen, en 60 (28%) uit hartchirurgische afdelingen. De follow-up begon vanaf de inclusiedatum in het onderzoek. Eén-jaars follow-up was beschikbaar bij 190 van de 216 patiënten (88%).

Statistische analyse

Kwantitatieve variabelen werden uitgedrukt als gemiddelde±standaardafwijking. Patiëntkenmerken werden vergeleken op basis van het al dan niet nemen van een beslissing tot opereren door de behandelend arts. Voorspellende factoren van de beslissing om niet te opereren werden geanalyseerd door het vergelijken van patiëntkenmerken met betrekking tot demografie, risicofactoren, comorbiditeit, symptomen en onderzoeken zoals vermeld in Tabel 1. Definities van risicofactoren en comorbiditeit worden in de bijlage nader toegelicht. Comorbiditeiten werden individueel geanalyseerd en gecombineerd met behulp van de Charlson comorbiditeitsindex.20 Omdat het doel van de Euroscore is het risico van chirurgie te evalueren, berekenden wij de Euroscore alsof alle patiënten een klepoperatie zouden hebben ondergaan, waardoor het globale risico van chirurgie kan worden beoordeeld, ongeacht de feitelijke beslissing.21 Voor univariabele vergelijkingen werd de ongepaarde Student’s t-test gebruikt voor kwantitatieve variabelen en de χ2-test voor kwalitatieve variabelen.

Twee multivariabele modellen werden uitgewerkt om de respectieve gewichten van cardiale en niet-cardiale kenmerken in de beslissing om te opereren te schatten. In het eerste model werden comorbiditeiten gecombineerd met behulp van de Charlson-comorbiditeitsindex, in het tweede model werden afzonderlijke comorbiditeiten opgenomen die in tabel 1 worden vermeld.

Variabelen met P<0,25 werden in elk multivariabel logistisch model ingevoerd. Kwantitatieve variabelen opgenomen in de multivariabele modellen werden omgezet in kwalitatieve variabelen waarvan de cutpoints werden gekozen op basis van risicovordering in univariabele analyse. De variabelen werden geselecteerd volgens een achterwaartse procedure met een drempel van P=0,05, behalve de Charlson comorbiditeitsindex die in het model werd geforceerd.

De 1-jaarsoverleving werd geanalyseerd met behulp van de Kaplan-Meier methode. Univariabele analyse van de voorspellende factoren van 1-jaars mortaliteit gebruikte een Cox-model. Variabelen met P<0,25 werden ingevoerd in een multivariabel Cox-model en geselecteerd door middel van een achterwaartse procedure met een drempel van P=0,05, met uitzondering van de variabele “beslissing tot opereren”, die in het model werd geforceerd. De aanname van de proportionele hazard-hypothese werd grafisch geverifieerd. Alle tests waren tweezijdig. Een P-waarde <0,05 werd als significant beschouwd. De analyse werd uitgevoerd met de statistische software SAS (SAS Institute Inc. release 8.2).

Resultaten

Patiëntkenmerken

Analyse van de therapeutische beslissing

Bij 72 patiënten (33%) werd door de behandelend arts tegen chirurgie besloten. Bij 144 patiënten (67%) werd besloten tot opereren: 100 ondergingen AVR tijdens de studieperiode in een centrum dat deelnam aan de Euro Heart Survey en 44 werden ingepland voor interventie, waarvan 36 op een wachtlijst stonden met een gemiddelde duur van 6,1±2,7 weken (bereik 3-12).

In univariabele analyse waren de patiënten bij wie door de behandelend arts werd besloten niet in te grijpen, ouder, hadden vaker neurologische disfunctie, hartfalen, atriumfibrilleren en linkerventrikel (LV)-disfunctie dan patiënten bij wie wel tot opereren werd besloten (tabel 1). De Charlson comorbiditeitsindex was hoger bij patiënten bij wie werd besloten niet in te grijpen (tabel 1). De beslissing om te opereren volgens leeftijd, LV ejectiefractie, en Charlson comorbiditeit index zijn gedetailleerd in Figuren 2-4. Er was geen significant verschil tussen de vier Europese regio’s wat betreft het percentage patiënten dat besloot te opereren: 65% in Noord-Europa, 57% in Oost-Europa, 73% in West-Europa en 63% in Mediterraan Europa (P=0,35). Bij zeven patiënten (10%) werd niet tot opereren besloten omdat de patiënt weigerde.

In multivariabele analyse waren de twee significante factoren die samenhingen met het besluit om niet te opereren oudere leeftijd en lagere LV ejectiefractie, terwijl de Charlson comorbiditeitsindex geen statistische significantie bereikte (Tabel 2). Wanneer individuele comorbiditeiten in plaats van de Charlson-comorbiditeitsindex in de multivariabele analyse werden opgenomen, waren de drie factoren die significant samenhingen met de beslissing om niet te opereren oudere leeftijd, lagere LV ejectiefractie <50%, en neurologische disfunctie (tabel 3).

Van de 100 patiënten die tijdens de studieperiode een AVR ondergingen in een centrum dat deelnam aan de Euro Heart Survey, overleden er vijf (5%) tijdens de postoperatieve periode (30 dagen). De gemiddelde Euroscore was 8,0±1,7 bij de patiënten die overleefden versus 9,4±2,6 bij de patiënten die postoperatief overleden (P=0,076). Een bioprothese werd gebruikt bij 93 patiënten en een mechanische prothese bij zeven. Een geassocieerde procedure werd uitgevoerd bij 41 patiënten, dit was coronaire bypass grafting bij 37 en gedeeltelijke vervanging van de ascenderende aorta bij vijf (beide procedures bij één patiënt). Er waren geen gevallen van ballonale aortavuloplastiek.

Eén-jaars uitkomst

Van de 72 patiënten bij wie de initiële beslissing was om niet te opereren, ondergingen er vier een daaropvolgende AVR na 1-9 maanden.

De één-jaars overleving was hoger bij de 144 patiënten bij wie de beslissing was genomen om te opereren dan bij de andere 72 (90,4±2,6 vs. 84,8±4,8%, P=0,057). In multivariabele analyse was de beslissing om te opereren niet geassocieerd met 1-jaars overleving (P=0,94) en de drie significante voorspellers van 1-jaars mortaliteit waren een hogere Charlson comorbiditeitsindex, mannelijk geslacht, en NYHA klasse IV functionele klasse (Tabel 4).

Discussie

Dit eigentijdse pan-Europese onderzoek is de eerste prospectieve studie, die speciaal was opgezet om het beheer van patiënten met valvulaire hartaandoeningen in een breed scala van centra te evalueren. Een derde van de oudere patiënten met ernstige, symptomatische AS werd door de behandelende arts een operatie geweigerd. Patiënten bij wie interventie werd afgewezen waren ouder en hadden vaker LV ejectiefractie <50% en comorbiditeiten. De resultaten van multivariabele analyse suggereren echter dat leeftijd en LV functie een zwaarder gewicht hebben in de beslissing om te opereren dan de combinatie van comorbiditeiten. Bij individuele beschouwing van comorbiditeiten was neurologische disfunctie de enige die geassocieerd was met een beslissing om niet te opereren.

Populatie

Door de aanwezigheid van centra voor eerstelijnszorg en de inclusie van patiënten uit poliklinieken, evenals medische en chirurgische afdelingen, kon een breed spectrum van oudere patiënten met AS in aanmerking worden genomen en werd selectiebias verminderd. Wij hebben er bewust voor gekozen om alleen patiënten met ernstige AS in aanmerking te nemen die gepaard gingen met ernstige symptomen, d.w.z. patiënten voor wie er volgens de richtlijnen een duidelijke indicatie voor chirurgie bestaat.3 Cardiovasculaire risicofactoren en comorbiditeiten waren frequent geassocieerd. De patiënten werden behandeld in een relatief gevorderd stadium van hun ziekte, zoals blijkt uit het feit dat 24% van hen congestief hartfalen had en frequent medische therapie gebruikte.

Ontbinding van chirurgie: frequentie en geassocieerde patiëntkenmerken

De besluitvorming is bijzonder complex bij ouderen, die een heterogene populatie vormen, wat resulteert in een breed scala aan operatierisico’s en levensverwachtingen, afhankelijk van individuele cardiale en niet-cardiale patiëntkenmerken.

In de Euro Heart Survey werd bij maar liefst 33% van de patiënten interventie geweigerd, ondanks ernstige AS en ernstige symptomen. In de enige andere serie waarin dit onderwerp aan de orde kwam, was het overeenkomstige cijfer 41% bij patiënten van >70 jaar met AS en ernstige symptomen.17 Naast patiëntkenmerken wordt het percentage patiënten bij wie wordt besloten niet te opereren ook beïnvloed door verwijspatronen en kan worden verwacht dat dit percentage hoger is in de huisartspraktijk.

Voor de analyse van de besluitvorming hebben wij ervoor gekozen objectieve patiëntkenmerken te vergelijken in plaats van door de behandelend arts gegeven redenen om de subjectieve component in de beoordeling van de patiënt te beperken. De twee meest opvallende kenmerken van patiënten die een operatie werd geweigerd, waren oudere leeftijd en LV-disfunctie. Leeftijd en LV-disfunctie zijn geassocieerd met een verhoogd operatierisico en een slechte late uitkomst na de operatie, wat de terughoudendheid om dergelijke patiënten te opereren kan verklaren. De besluitvorming moet echter niet alleen berusten op een schatting van het operatierisico, maar ook op een schatting van de risico-batenverhouding, waarbij het resultaat na de operatie moet worden vergeleken met de spontane evolutie.

Leeftijd is een sterke voorspeller van het operatierisico en een slechte late overleving bij cardiovasculaire chirurgie, met name in het geval van AS.15,21-25 Toch is leeftijd geen voorspeller van een slechte late uitkomst wanneer wordt gekeken naar de relatieve overleving, d.w.z. vergeleken met de verwachte overleving in een leeftijdsgematchte populatie.4,12,26 Deze bevindingen hebben ertoe geleid dat in richtlijnen wordt gesteld dat leeftijd op zich geen contra-indicatie is voor klepvervanging en dat de beslissing van vele factoren afhangt.3

De afname van de LV ejectiefractie is een voorspeller van operatieve mortaliteit bij cardiovasculaire chirurgie en in bepaalde series waarin ouderen met AS werden bestudeerd.6,9,15,21 De toename van het operatierisico is echter het grootst bij patiënten met ernstige ventriculaire disfunctie, zoals LV ejectiefractie <30%, die in de huidige studie zelden werd aangetroffen. Omgekeerd hebben studies over de natuurlijke historie erop gewezen dat congestief hartfalen en LV-disfunctie sterke voorspellers zijn van een slechte uitkomst bij niet-geopereerde patiënten met AS,17,27,29 en patiënten met LV-disfunctie lijken in het bijzonder baat te hebben bij een operatie.17,19 Daarom wordt in de huidige studie de daling van het percentage beslissingen om patiënten met een LV-ejectiefractie tussen 30 en 50% te opereren niet gestaafd door de analyse van de risico-batenverhouding, noch ondersteund door de richtlijnen.3

Natuurlijk is het volgens het klinisch oordeel waarschijnlijker dat een operatie wordt geweigerd bij zeer oude patiënten of patiënten met een ernstige LV-disfunctie. Er waren echter zeer weinig patiënten in de leeftijd >90 of met een LV ejectiefractie <30% in de huidige serie.

Comorbiditeiten komen vaak voor bij ouderen en zullen naar verwachting de risico-batenanalyse beïnvloeden omdat zij de levensverwachting beïnvloeden, ongeacht de valvulaire ziekte, evenals het operatierisico en de late uitkomst na AVR. De combinatie van comorbiditeiten is ook een sterke determinant van het operatierisico.21,23,24

Zoals verwacht nam het percentage patiënten bij wie tot opereren werd besloten af voor hogere niveaus van de Charlson-comorbiditeitsindex. Deze was echter niet langer significant geassocieerd met de therapeutische beslissing in multivariabele analyse, wat suggereert dat leeftijd en LV-functie sterkere determinanten van de keuze waren dan comorbiditeit. Afzonderlijk beschouwd was de enige comorbiditeit die geassocieerd was met de beslissing om niet te opereren, neurologische dysfunctie. Nierinsufficiëntie of chronisch obstructieve longziekte is een voorspeller van zowel de levensverwachting als de operatieve mortaliteit, in het bijzonder bij AS bij ouderen, maar zij werden in de huidige reeks niet geassocieerd met het besluit om niet te opereren.9,10,14

Coronaire ziekte is een bijzondere comorbiditeit. Zij verhoogt het operatierisico, maar het gewicht ervan in de beslissing om te opereren kan niet objectief worden beoordeeld omdat de uitvoering van coronaire angiografie nauw samenhangt met de beslissing om te opereren.4,5,8,13 Dit leidt tot een voor de hand liggende vertekening in de evaluatie van de prevalentie van coronaire aandoeningen bij niet-geopereerde patiënten.

Onze bevindingen uit de waargenomen praktijk zijn consistent met een analyse waarbij een andere benadering werd gebruikt op basis van casusvignetten die verschillende patiëntprofielen beschreven.18 Leeftijd en LV-functie waren voor de meerderheid van de ondervraagde cardiologen de belangrijkste factoren bij de beslissing om oudere patiënten met AS al dan niet te opereren, terwijl comorbiditeit een minder belangrijke rol speelde.

Multivariabele scores die de operatieve mortaliteit schatten, kunnen nuttig zijn bij de besluitvorming in deze specifieke heterogene populatie. Dergelijke scores hebben echter beperkingen bij het analyseren van therapeutische beslissingen. De Euroscore omvat variabelen die verband houden met het tijdstip en de modaliteiten van de operatie, en bij de vergelijking van de Euroscore tussen geopereerde en niet-geopereerde patiënten, d.w.z. de vergelijking van het geschatte risico van een operatie, moet er rekening mee worden gehouden dat alle patiënten een klepoperatie zouden hebben ondergaan. De kracht van de Charlson-comorbiditeitsindex is dat het een globale en gevalideerde evaluatie is van de impact van comorbiditeiten, die bij ouderen vaak samengaan. Met geen enkel scoresysteem kan de spontane uitkomst worden afgewogen tegen de uitkomst van de operatie. Ten slotte kan de voorspellende waarde van de scores lager zijn in specifieke gevallen, zoals patiënten die worden geopereerd voor AS of ouderen.25 Dit verklaart waarom in de richtlijnen wordt gesteld dat er geen betrouwbare methode is om oudere patiënten te identificeren die het meeste baat zullen hebben bij AVR, en dat het klinisch oordeel de belangrijkste bepalende factor blijft voor de therapeutische beslissing bij de individuele patiënt.3 Weigering van de patiënt werd zelden genoemd als reden voor het besluit om geen AVR uit te voeren. Hoewel de voorkeur van de patiënt bijdraagt tot de therapeutische beslissing, wordt deze waarschijnlijk beïnvloed door de verantwoordelijke arts.

Patiëntresultaat

In dit onderzoek, dat een groot aantal centra omvatte, was de operatieve mortaliteit relatief laag (5%) gezien het risicoprofiel van de patiënt, zoals gerapporteerd in bepaalde series.10,11,17 De één-jaars overleving lag in het hoge bereik van de gerapporteerde resultaten bij niet-geopereerde oudere patiënten met AS.17,19,28,29 Dit kan gedeeltelijk verband houden met de inclusie van patiënten uit poliklinieken, aangezien series die alleen uit in het ziekenhuis opgenomen patiënten bestaan, meer kans hebben om patiënten te selecteren die verder gevorderde ziekten hebben.

In multivariabele analyse was de beslissing om te opereren niet langer gekoppeld aan het resultaat, en de voorspellende factoren waren consistent met chirurgische series.9,10,14,22 Dit is een illustratie van verstorende factoren tussen de beslissing om te opereren en patiëntkenmerken, omdat niet-geopereerde patiënten een slechter klinisch profiel hebben. Dit draagt bij tot een slechtere uitkomst zoals blijkt uit de sterke voorspellende waarde van de Charlson comorbiditeitsindex. Bovendien is een follow-up van 1 jaar waarschijnlijk te kort om het voordeel van AVR waar te nemen, omdat de 1-jaarsoverleving gedeeltelijk wordt bepaald door de operatieve mortaliteit, en het grootste verschil tussen chirurgische en medische therapieën bij AS pas na het eerste jaar blijkt.17,19

Beperkingen van het onderzoek

Bij een dergelijk observationeel onderzoek kan de geschiktheid van de therapeutische beslissing voor een individuele patiënt niet volledig worden beoordeeld. Niettemin maakt dit onderzoek het voor het eerst mogelijk om de beslissing voor een operatie prospectief te analyseren en in perspectief te plaatsen met zowel cardiale als niet-cardiale patiëntkenmerken in een populatie van oudere patiënten met ernstige en symptomatische AS.

Omwille van het aantal patiënten in elk deelnemend centrum, was het niet mogelijk om de analyse van de therapeutische beslissing of het resultaat op elk centrum aan te passen. Er was echter geen significant verschil bij vergelijking van Europese regio’s.

Het ontbreken van externe validatie beperkt de nauwkeurigheid van de factoren die samenhangen met de beslissing om niet te opereren. Het doel van de huidige studie is echter niet om een model op te stellen dat in de klinische praktijk kan worden gebruikt, maar om de besluitvorming te analyseren.

Conclusie

In dit prospectieve onderzoek, dat een breed scala van patiënten omvatte, werd bij maar liefst een derde van de ouderen die zich met ernstige, symptomatische AS presenteerden, besloten niet in te grijpen. De analyse van de kenmerken van de patiënt in verband met de therapeutische beslissing suggereert dat het gewicht van cardiale variabelen wordt overgewaardeerd in vergelijking met comorbiditeiten bij het afwijzen van chirurgie.

Deze bevindingen onderstrepen de bijzondere moeilijkheden bij de besluitvorming bij ouderen, bij wie de huidige richtlijnen slechts beperkte aanbevelingen bevatten als gevolg van het geringe bewijsmateriaal uit de literatuur. Het is onwaarschijnlijk dat op dit gebied gerandomiseerde trials zullen worden uitgevoerd, zodat verdere prospectieve studies met kwantificering van comorbiditeiten noodzakelijk zijn om de risico-batenverhouding beter te kunnen evalueren en derhalve de richtlijnen te kunnen verfijnen.

Aankondigingen

De Euro Heart Survey naar valvulaire hartziekten werd gefinancierd door: de Europese Vereniging voor Cardiologie, Nederlandse Hartstichting, Fédération Française de Cardiologie/Société Française de Cardiologie, Helleense Cardiologische Vereniging, Zweedse Hart-, en Longstichting, Subsidie van de Europese Commissie (Infermed/Mansev Project), Toray Medical Company.

Conflict of interest: geen verklaard.

Bijlage: definities

Roken: sigaret, sigaar, pijp.

Hypertensie: diagnose eerder gesteld door arts, gebruik van medicijnen om bloeddruk te verlagen, of bekende bloeddrukwaarden van ≥140 mmHg systolisch of ≥90 mmHg diastolisch bij meer dan twee gelegenheden.

Diabetes: nuchtere bloedglucosespiegel ≥7 mM/L bij meer dan twee steekproeven of eerdere diagnose van diabetes, ongeacht de behandeling.

Familiegeschiedenis van vroegtijdige coronaire hartziekte: geschiedenis van angina pectoris, myocardinfarct of plotseling overlijden bij eerstegraads familieleden vóór de leeftijd van 55 jaar.

Chronische obstructieve longziekte: diagnose eerder gesteld door arts, of patiënt die bronchusverwijders krijgt, of waarden van geforceerd expiratoir volume <75% van de verwachte waarde, arteriële pO2 <60 mmHg, of arteriële pCO2 >50 mmHg bij eerdere onderzoeken.

Carotis atherosclerose: stenose >50%, eerdere of geplande operatie.

Lage ledematen atherosclerose: claudicatio, eerdere of geplande operatie.

Neurologische disfunctie: neurologische aandoening die het lopen of het dagelijks functioneren ernstig beïnvloedt.

Coronaire hartziekte: meer dan één stenose >50% van de vaatdiameter op coronaire angiografie.

Congestief hartfalen: klinisch teken van congestief hartfalen bij opname.