Eerste blik op LSD in actie onthult acid-trip biochemie

De acid tests van San Francisco uit de jaren zestig zijn in de Silicon Valley van vandaag veranderd in iets heel anders. Geestverruimende trips hebben plaatsgemaakt voor subtiele productiviteitsstimulansen die zouden worden veroorzaakt door kleine hoeveelheden LSD of andere psychedelische drugs. Fans beweren dat deze ‘microdosering’ de creativiteit en concentratie verhoogt, maar sceptici betwijfelen of het innemen of inhaleren van een tiende van de normale dosis een effect kan hebben.

De wetenschap zou binnenkort kunnen helpen deze kwestie op te lossen. Onderzoekers hebben eindelijk de 3D-structuur van LSD in zijn actieve toestand in kaart gebracht – en de details, die vandaag in Cell1 zijn gepubliceerd, geven de sleutel aan tot de potentie van de chemische stof1. Een ander team rapporteert vandaag in Current Biology2 dat het de moleculaire tussenpersoon heeft gevonden die de perceptie van diepe betekenis creëert die ervaren wordt tijdens acid trips – een gevoel dat de schrijver Aldous Huxley ooit beschreef als “solidariteit met het universum”.

“Dit is waar we van droomden toen ik een afgestudeerde student was in de jaren zeventig,” zegt Gavril Pasternak, een farmacoloog aan Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City die decennia lang de receptoreiwitten in de hersenen heeft bestudeerd die de activiteit van opioïden en psychedelische drugs bemiddelen. “Werk als dit vergroot ons begrip van hoe deze receptoren werken.”

Een lange, vreemde trip

In 1972 onthulden onderzoekers de vorm van LSD door de rangschikking van atomen in zijn gekristalliseerde vorm in kaart te brengen3. Maar in de decennia daarna hebben ze moeite gehad om de kristalstructuur te onthullen van een receptor die een molecule LSD of een andere psychedelische drug vastpakt. Deze actieve configuratie is de sleutel om te begrijpen hoe drugs werken, omdat hun werking afhangt van hoe ze zich vastklampen aan moleculen in het lichaam.

Nu heeft het team achter de Cell studie laten zien hoe LSD zich bindt aan het eiwit 5-HT2B, een receptor voor de neurotransmitter serotonine, die helpt bij het reguleren van activiteiten zoals eetlust en stemming. “Dit is het eerste beeld van een psychedelische drug in actie,” zegt hoofdauteur Bryan Roth, een farmacoloog aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill.

Roth was verbaasd te ontdekken dat de receptor een dekselvormige structuur omvat die over de LSD-molecule zweeft, en dat de drug blijkbaar het deksel doet sluiten, waardoor de molecule binnen de receptor wordt opgesloten. “Stel je een persoon voor die in een mangat kruipt en een deksel over hem heen schuift zodat hij er niet meer uit kan”, zegt hij.

Het deksel lijkt te verklaren waarom de effecten van LSD meer dan 20 uur kunnen aanhouden, afhankelijk van de ingenomen hoeveelheid. Het ondersteunt ook het idee dat microdosering een effect kan hebben, zelfs wanneer mensen doses nemen die minder dan een tiende van de normale hoeveelheid zijn. “Het feit dat LSD vast komt te zitten, biedt een verklaring voor het feit dat extreem kleine hoeveelheden van de drug nog steeds krachtig kunnen zijn,” zegt Roth. “Hiervoor was wat ik hoorde uit Silicon Valley puur anekdotisch.”

Zijn studie onthulde niet hoe microdosering mensen op korte of lange termijn beïnvloedt. Maar een andere groep – geleid door Katrin Preller, een psychofarmacoloog aan het Universitair Ziekenhuis voor Psychiatrie Zürich in Zwitserland – onderzocht de wortel van bepaalde acid-ervaringen in een studie van 22 gezonde universiteitsstudenten.

Preller was geïnteresseerd in de biologische basis van een aspect van trippen dat de toewijzing van ‘betekenis’ inhoudt, die is gebaseerd op persoonlijke relevantie. “Als je een spinnenfobie hebt, dan is de aanblik van een spin betekenisvol,” zegt Preller. “Maar als je geen fobie hebt, triggert het niet veel in je.”

Het geluid van muziek

Preller’s team vroeg studiedeelnemers om nummers op te noemen die persoonlijk betekenisvol voor hen waren. Daarna kreeg elke persoon willekeurig LSD, een placebo of LSD met ketanserin, een medicijn dat LSD ervan weerhoudt zich te binden aan een serotoninereceptor vergelijkbaar met 5-HT2B. Belangrijk is dat ketanserin niet verhindert dat LSD zich verbindt met andere eiwitten, zoals dopaminereceptoren of adrenoreceptoren.

Nadat de dosis was toegediend, hoorden de deelnemers clips van de door hen gekozen tunes, soortgelijke liedjes en free jazz, die bijna geen van hen eerder als zinvol had beschouwd. Ze beoordeelden elke clip in termen van of het nummer zinvol, aangenaam en verbonden met hen voelde. Free jazz wekte alleen substantiële emoties op bij degenen die LSD zonder ketanserine hadden genomen.

Ook rapporteerden alleen de studenten in de LSD-groep sterke gevoelens van eenheid, gelukzaligheid en ontlading, en van het zien van geluiden of het horen van kleuren, na het nemen van hun behandelingen. Omdat de ketanserine deze percepties teniet deed, concludeerde Preller’s team dat de serotonine receptor de perceptie van betekenis controleert onder invloed van LSD, en misschien ook daarna.

Preller hoopt dat de bevinding onderzoek zal uitlokken naar medicijnen om symptomen van schizofrenie te behandelen die voortkomen uit een disfunctionele toewijzing van betekenis – zoals de paranoia die optreedt wanneer een individu een irrelevant object of persoon als gevaarlijk interpreteert.

En het kennen van de kristalstructuur van LSD zou onderzoekers kunnen helpen die proberen geneesmiddelen te ontwerpen die het vermogen van sommige psychedelische verbindingen nabootsen om depressies te verlichten, maar hen paranoia en slopende hallucinaties besparen.

“We hebben wanhopig nieuwe geneesmiddelen nodig in de psychiatrie,” zegt Preller, “dus al dit werk is belangrijk.”