Pathwaybeschrijving:
Lysineacetylatie is een omkeerbare post-translationele modificatie die een cruciale rol speelt bij de regulering van de eiwitfunctie, de chromatinestructuur en de genexpressie. Veel transcriptionele coactivatoren bezitten intrinsieke acetylase activiteit, terwijl transcriptionele corepressoren geassocieerd zijn met deacetylase activiteit. Acetylatiecomplexen (zoals CBP/ p300 en PCAF) of deacetylatiecomplexen (zoals Sin3, NuRD, NcoR, en SMRT) worden gerekruteerd op DNA-gebonden transcriptiefactoren (TFs) in reactie op signaalwegen. Histon hyperacetylatie door histon acetyltransferases (HATs) wordt geassocieerd met transcriptionele activatie, terwijl histon deacetylatie door histon deacetylases (HDACs) wordt geassocieerd met transcriptionele repressie. Histonacetylering stimuleert transcriptie door een hogere chromatinestructuur te remodelleren, histon-DNA-interacties te verzwakken, en bindingsplaatsen te bieden voor transcriptieactiveringscomplexen die eiwitten bevatten die bromodomeinen bezitten, die geacetyleerd lysine binden. Histon deacetylering onderdrukt transcriptie via een omgekeerd mechanisme dat de assemblage van compact chromatine van hogere orde en de uitsluiting van bromodomain-bevattende transcriptie activeringscomplexen inhoudt. Histon-hypoacetylering is een kenmerk van stille heterochromatine. Plaats-specifieke acetylering van een groeiend aantal niet-histon-eiwitten blijkt hun activiteit, lokalisatie, specifieke interacties, en stabiliteit/degradatie te reguleren. Opmerkelijk is dat recente ontwikkelingen in de massaspectrometrie het mogelijk hebben gemaakt om met hoge resolutie de meeste acetyleringsplaatsen in het gehele proteoom in kaart te brengen. Deze studies toonden aan dat het “acetylome” bijna ~3600 acetylatieplaatsen omvat in ruwweg ~1750 proteïnen, wat suggereert dat deze modificatie één van de meest voorkomende chemische modificaties in de natuur is. Het blijkt dat deze markering de activiteit van eiwitten in diverse biologische processen kan beïnvloeden, waaronder chromatine-remodellering, celcyclus, splicing, nucleair transport, mitochondriale biologie en actinekernvorming. Op het niveau van het organisme speelt acetylatie een belangrijke rol in immuniteit, circadiane ritmiek en geheugenvorming. Eiwitacetylatie wordt een gunstig doelwit voor het ontwikkelen van geneesmiddelen voor talrijke ziekten.