METHODOLOGICAL ISSUES
Een kort overzicht is gegeven van de huidige kennis over prevalentie, incidentie en risicofactoren van dementie. Hoewel er vooruitgang wordt geboekt bij het begrijpen van dementie, zijn de basismechanismen die de meeste vormen van dementie veroorzaken nog steeds niet bekend en zijn er nog geen bevredigende therapeutische opties beschikbaar. Onderzoek naar dementie wordt bemoeilijkt door bepaalde methodologische problemen die inherent zijn aan de aandoening. Deze methodologische problemen kunnen de resultaten van studies beïnvloeden en gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de verschillen in resultaten tussen de studies. Zonder een volledig overzicht te willen geven van de methodologische problemen die gepaard gaan met de studie van dementie, willen we hier toch kort vier belangrijke kwesties aansnijden.
Diagnostische procedure
Het belangrijkste probleem met betrekking tot de studie van dementie en AD is het definiëren van de uitkomst. Tot op heden bestaat er geen enkele diagnostische test voor AD of de meeste andere vormen van dementie. De diagnose van de ziekte van Alzheimer is gebaseerd op klinische criteria, en kan worden ingedeeld als mogelijk, waarschijnlijk of zeker. Er zijn verschillende reeksen criteria beschikbaar, waarvan de criteria van het National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) en de Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA), die dateren van 1984, het meest gebruikt worden.13 De diagnostische work-up van dementie is tijd- en kostenintensief. In grote bevolkingsonderzoeken is het onmogelijk om elke persoon met een volledige diagnostische work-up te beoordelen. Het gebruik van medische dossiers om gevallen van dementie te identificeren zou leiden tot een onderschatting van het aantal individuen met dementie, aangezien veel van de gevallen van dementie nooit in een formele setting worden gediagnosticeerd.
Daarom wordt in grote bevolkingsstudies gewoonlijk een stapsgewijze benadering gebruikt om gevallen te identificeren. De meeste studies gebruiken een van de twee mogelijke stapsgewijze benaderingen. (1) Alle proefpersonen worden beoordeeld met een screeningtest. Alleen degenen die onder een bepaalde drempelwaarde presteren, krijgen een uitgebreide beoordeling. Een nadeel van deze aanpak is de lage gevoeligheid van screeningtests. Personen die dement zijn maar boven de cut-off op de screeningtest scoren, worden gemist. Dit kunnen milde gevallen zijn, en personen met een goede cognitieve reserve door bijvoorbeeld een hoog opleidingsniveau. (2) Een deelsteekproef, gestratificeerd volgens bepaalde kenmerken zoals leeftijd, geslacht en prestatie op een screeningtest, krijgt een uitgebreide diagnostische beoordeling. De resultaten worden geëxtrapoleerd naar de gehele steekproef. Inherent aan deze benadering is het feit dat niet alle gevallen een uitgebreide beoordeling zullen krijgen, hetgeen kan resulteren in een gebrek aan precisie. Het gebruik van verschillende criteria om de diagnose dementie te stellen, en de uiteenlopende benaderingen om deze criteria in grote steekproeven te operationaliseren, kunnen resulteren in sterk uiteenlopende frequentieramingen. De moeilijkheid om milde dementie te diagnosticeren kan tot een bijkomend probleem leiden in incidentiestudies, aangezien gevallen die zeer mild zijn en daarom bij aanvang niet worden herkend, bij follow-up ten onrechte als incidenten kunnen worden geteld, hetgeen tot vertekende schattingen kan leiden.14
Verraderlijk begin
Een tweede en verwant-methodologisch probleem dat inherent is aan dementie, is het verraderlijke begin van de aandoening. Neuropathologische veranderingen, die uiteindelijk leiden tot het klinische syndroom van dementie, kunnen al tientallen jaren beginnen voordat de ziekte klinisch zichtbaar wordt. Naar analogie van de zich geleidelijk opstapelende neuropathologie verloopt ook de overgang van gezond naar dement eerder geleidelijk dan abrupt. Het moment waarop de diagnose dementie wordt gesteld is in feite arbitrair. Bovendien doet de kunstmatige dichotomisering tussen gezond en dement geen recht aan het continuüm van cognitief (dys)functioneren. Het begrip mild cognitive impairment (MCI) is ontwikkeld om de overgangsfase tussen gezond en dement te duiden.15 De introductie van concepten als MCI verschuift het probleem echter alleen maar, aangezien de grenzen tussen gezond en MCI en tussen MCI en dement net zo arbitrair en onduidelijk blijven. Een mogelijke oplossing zou zijn om het arbitraire onderscheid tussen normaal en dement af te schaffen en in plaats daarvan een continue uitkomst te gebruiken, zoals een cognitieve functietest. Dit zou verschillende voordelen hebben. Ten eerste kunnen kosten en tijd worden bespaard omdat de uitgebreide diagnostische work-up niet meer nodig is. Ten tweede wordt door het afschaffen van de kunstmatige dichotomisering in normaal en dement, meer recht gedaan aan het continuüm van cognitieve achteruitgang. Deze benadering biedt ook de mogelijkheid om de progressie van achteruitgang binnen demente personen te bestuderen.
Biomarkers
Een derde kwestie weerspiegelt de complexe relatie tussen het syndroom van dementie en de onderliggende ziekten. Wanneer we spreken van AD, verwijzen we naar het syndroom dat gekenmerkt wordt door progressieve geheugenproblemen, dat gewoonlijk een sluipend begin heeft, enz. Op het moment dat de diagnose AD wordt gesteld, gaan we er echter van uit dat we het onderliggende neuropathologische substraat kennen, dat wil zeggen neuritische plaques en neurofibrillaire tangles. Wij gaan ervan uit dat wij dit weten, omdat het tijdens het leven onmogelijk is de neuropathologie rechtstreeks te meten. Post mortem studies hebben aangetoond dat deze veronderstelling in veel gevallen onjuist is.16 In een verslag van de MRC CFAS van de eerste 209 proefpersonen (48% dement) die voor necropsie kwamen, kwamen pathologie van het Alzheimer-type en vasculaire pathologie even vaak voor, en beide correleerden met cognitieve achteruitgang. De meeste patiënten hadden gemengde pathologie. Ongeveer een derde van de klinisch demente patiënten voldeed niet aan de neuropathologische criteria voor een definitieve AD, terwijl een even groot deel van de niet-demente bejaarden wel aan deze criteria voldeed.16 Neuropathologisch lijkt het onderscheid tussen verschillende typen dementie, en zelfs tussen dement en niet-dement, erg moeilijk te zijn. De vraag rijst of het zinvol is een klinisch onderscheid te maken tussen subtypes van dementie, terwijl neuropathologie misschien niet eens bestaat. Een stap in de richting van het direct meten van ziekte, in plaats van klinisch fenotype, zou zijn om biomarkers als uitkomst van studies te nemen. Zowel neuroimaging als cerebrospinaal vocht kunnen nuttige surrogaatmarkers opleveren die een directere indruk geven van de pathologie. Op die manier wordt rekening gehouden met de mogelijkheid dat verschillende soorten pathologie binnen één subject naast elkaar bestaan. Zo kunnen bijvoorbeeld metingen met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die wijzen op pathologie van het Alzheimer-type en vasculaire pathologie gelijktijdig worden geëvalueerd.
Cross-sectionele versus longitudinale studies
Studies met een longitudinale opzet hebben om verschillende redenen de voorkeur boven studies met een cross-sectionele opzet. Het is denkbaar dat informatie over risicofactoren systematisch verschilt tussen patiënten en controles. Patiëntgegevens moeten afkomstig zijn van een proxy, die zich de medische voorgeschiedenis wellicht anders herinnert dan een proxy van een controleur of de controleur zelf. Bovendien wordt de prevalentie bepaald door zowel het aantal nieuwe gevallen in een bepaalde periode als door de duur van de overleving wanneer patiënten eenmaal de ziekte hebben. Naar analogie kunnen de bevindingen van cross-sectionele studies de bijdrage weerspiegelen die een risicofactor levert aan het ontwikkelen van dementie, alsook aan het overleven nadat de dementie is begonnen.
Een ander belangrijk punt in dit verband is dat risicofactoren in de loop van de tijd kunnen veranderen.17 De invloed van omgevingsfactoren, zoals roken, voeding, lichaamsbeweging en vaatziekten, kan in de loop van de tijd veranderen, zowel binnen een individu als over geboortecohorten heen. Risicofactoren zoals bloeddruk veranderen met het ouder worden. Bovendien kan de ziekte, wanneer deze eenmaal is begonnen, op haar beurt de risicofactor beïnvloeden. Zo kan bijvoorbeeld het eetpatroon van een dementerende veranderen, wanneer de persoon vergeet regelmatig zijn of haar maaltijden te nuttigen. Daarom kan het verband tussen een risicofactor en de ziekte verschillen naar gelang van de leeftijd waarop de risicofactor wordt gemeten ten opzichte van de uitkomst.
De leeftijdsgebonden veranderingen in risicofactoren maken causale gevolgtrekkingen met betrekking tot het ontstaan van dementie moeilijk. Studies naar bloeddruk in relatie tot dementie vormen een goed voorbeeld van hoe de relatie tussen risicofactoren en dementie kan worden beïnvloed door het tijdstip waarop de risicofactor wordt gemeten.12,18 Er zijn tegenstrijdige rapporten, waarbij sommige studies suggereren dat een lage bloeddruk geassocieerd is met dementie, terwijl andere het tegenovergestelde rapporteren, namelijk dat een hoge bloeddruk een risicofactor is voor dementie. Belangrijk in dit verband is dat is aangetoond dat de bloeddruk daalt als gevolg van dementie. Het is daarom belangrijk dat deze risicofactor (bloeddruk) wordt gemeten voordat het ziekteproces begint. Tegen de tijd dat de meeste verouderingsstudies beginnen, d.w.z. tegen de leeftijd van 65 jaar, hebben de individuen echter reeds de eerste neuropathologische veranderingen doorgemaakt die uiteindelijk tot dementie leiden. Zodra het ziekteproces is begonnen (dit kan jaren, mogelijk tientallen jaren, vóór de dementie openlijk wordt), is het te laat om risicofactoren te meten, omdat de ziekte de risicofactor zelf kan zijn gaan beïnvloeden.
Het lijkt er dus op dat risicofactoren in een zo vroeg mogelijk stadium moeten worden gemeten. Inmiddels zijn er verschillende studies met een follow-up van meer dan 20 jaar.19-21 Deze studies, waarin risicofactoren in de midlife leeftijd worden gemeten om dementie op latere leeftijd te voorspellen, hebben enig licht geworpen op de waargenomen incongruentie in eerdere studies. In feite kunnen de tegenstrijdige rapporten over het effect van bloeddruk op de ontwikkeling van dementie volledig worden verklaard door het moment waarop de risicofactor wordt gemeten. Cross-sectionele studies suggereren dat een lage bloeddruk geassocieerd is met dementie. Studies die de bloeddruk meten tijdens de midlife periode hebben consequent aangetoond dat midlife hypertensie geassocieerd is met late life dementie.