Massaextincties
Massaextincties zijn periodiek voorgekomen in de geschiedenis van de Aarde. Drie van deze gebeurtenissen zijn bijzonder relevant voor de geschiedenis van de zoogdieren. De eerste was de uitsterving van het Krijt-Tertiair, 65 miljoen jaar geleden, die leidde tot het uitsterven van de dinosauriërs. Zoogdieren en dinosauriërs bestonden ongeveer 140 miljoen jaar naast elkaar, en in die tijd domineerden dinosauriërs het merendeel van de grote gewervelde terrestrische niches. Dit uitsterven was waarschijnlijk het gevolg van een grote meteoorinslag die meer dan de helft van alle soorten op de planeet uitroeide. Zoogdieren overleefden die uitsterving relatief goed, waarschijnlijk omdat de meeste zoogdieren van het Mesozoïcum soorten waren met korte generatietijden en grote nesten. Tijdens het Tertiair ondergingen zoogdieren een snelle adaptieve radiatie, waarbij zij niches opvulden die vergelijkbaar waren met die welke door de dinosauriërs waren vrijgemaakt.
Een tweede grote uitsterving vond plaats tijdens de Eoceen-Oligoceen periode, 30 tot 35 miljoen jaar geleden. Deze uitsterving was het gevolg van een wereldwijde afkoeling als gevolg van veranderingen in de stromingspatronen van de oceanen. Vóór deze periode maakten moderne families van zoogdieren slechts ongeveer 15 procent uit van de zoogdierfauna; na de afkoeling maakten moderne zoogdieren op familieniveau meer dan 50 procent van de fauna uit.
De derde massa-extinctie begon ongeveer 15.000 jaar geleden en is nog steeds aan de gang. Grote soorten (mammoeten, grondluiaards, paarden, kamelen en leeuwen) werden zwaarder getroffen door de meest recente uitsterving dan andere taxa. In de 21e eeuw zijn er nog maar een tiental soorten grote zoogdieren (meer dan 100 pond) in Noord-Amerika. Nog maar 11.000 jaar geleden waren dat er misschien drie keer zoveel.
Er is onenigheid over de oorzaak van het uitsterven van deze grote zoogdieren. Drie mogelijkheden zijn de opwarming van de aarde aan het einde van de laatste grote ijstijd, overkill door de vroege Noordamerikaanse mens, en besmettelijke ziekten. De timing van elk van deze gebeurtenissen correleert met het tijdstip van uitsterven, dus het bepalen van de meest waarschijnlijke hypothese moet gebaseerd zijn op de verdiensten van elk argument. Vermindering van geschikte habitat is de meest waarschijnlijke factor als het uitsterven te wijten is aan klimaatsverandering. Een groot deel van Noord-Amerika was tijdens de laatste ijstijd bedekt met een graslandhabitat. Toen deze habitat afnam, zijn de grootste soorten wellicht niet in staat geweest zich aan de nieuwe omstandigheden aan te passen. Migratie van de mens naar Noord-Amerika is de oorzaak van de andere twee hypothesen. Volgens deze modellen is de megafauna uitgestorven, hetzij direct door predatie door een zeer efficiënte jager, hetzij indirect door de introductie van exotische, besmettelijke organismen.
Aan het eind van de twintigste en het begin van de eenentwintigste eeuw heeft de grootschalige vernietiging van habitats in tropische wouden en elders geleid tot het uitsterven van grote aantallen soorten, waarvan vele niet volledig zijn geïdentificeerd. De druk van de bevolkingstoename, de uitbreiding van de landbouw en het kappen van de bossen bedreigen vele duizenden soorten over de hele wereld.