Feburic

Pharmacotherapeutische groep: Antigoutpreparaat, preparaten die de productie van urinezuur remmen. ATC-code: M04AA03.
Pharmacology: Farmacodynamica: Werkingsmechanisme: Urinezuur is het eindproduct van het purinemetabolisme bij de mens en wordt gegenereerd in de cascade van hypoxanthine → xanthine → urinezuur. Beide stappen in de bovengenoemde omzettingen worden gekatalyseerd door xanthine-oxidase (XO). Febuxostat is een 2-arylthiazolderivaat dat zijn therapeutische werking – verlaging van het serumurinezuur – bereikt door selectieve remming van XO. Febuxostat is een krachtige, niet-purine selectieve remmer van XO (NP-SIXO) met een in vitro remmings-KI-waarde van minder dan één nanomolair. Aangetoond is dat febuxostat zowel de geoxideerde als de gereduceerde vorm van XO krachtig remt. Bij therapeutische concentraties remt febuxostat geen andere enzymen die betrokken zijn bij het purine- of pyrimidinemetabolisme, namelijk guanine deaminase, hypoxanthine guanine fosforibosyltransferase, orotaat fosforibosyltransferase, orotidine monofosfaat decarboxylase of purine nucleoside fosforylase.
Clinische werkzaamheid en veiligheid: De werkzaamheid van febuxostat is aangetoond in drie pivotale fase 3-studies (de twee pivotale APEX- en FACT-studies, en de aanvullende CONFIRMS-studie die hierna wordt beschreven) die werden uitgevoerd bij 4101 patiënten met hyperurikemie en jicht. In elke pivotale fase 3-studie toonde febuxostat een superieur vermogen aan om serumurinezuurspiegels te verlagen en te handhaven in vergelijking met allopurinol. Het primaire werkzaamheidseindpunt in de APEX- en FACT-studies was het percentage patiënten bij wie de laatste 3 maandelijkse serumurinezuurspiegels < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) waren. In de aanvullende fase 3-studie CONFIRMS was het primaire werkzaamheidseindpunt het percentage patiënten bij wie de serumuraatspiegel < 6,0 mg/dL was bij het eindbezoek. In deze onderzoeken zijn geen patiënten met orgaantransplantatie geïncludeerd (zie Voorzorgsmaatregelen).
CONFIRMS-onderzoek: De CONFIRMS-studie was een fase 3, gerandomiseerd, gecontroleerd, 26 weken durend onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat 40 mg en 80 mg, in vergelijking met allopurinol 300 mg of 200 mg, bij patiënten met jicht en hyperurikemie te evalueren. Twee duizend en twee honderd negenenzestig (2269) patiënten werden gerandomiseerd: febuxostat 40 mg QD (n=757), febuxostat 80 mg QD (n=756), of allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Ten minste 65% van de patiënten had een milde-matige nierinsufficiëntie (met een creatinineklaring van 30-89 ml/min). Profylaxe tegen jichtopflakkeringen was verplicht gedurende de periode van 26 weken.
Het aandeel patiënten met serumuraatspiegels van < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) bij het eindbezoek, was 45% voor 40 mg febuxostat, 67% voor febuxostat 80 mg en 42% voor allopurinol 300/200 mg, respectievelijk.
APEX Study: De Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) was een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, 28 weken durende studie. Duizend tweeënzeventig (1072) patiënten werden gerandomiseerd: placebo (n=134), febuxostat 80 mg QD (n=267), febuxostat 120 mg QD (n=269), febuxostat 240 mg QD (n=134) of allopurinol (300 mg QD voor patiënten met een baseline serumcreatinine ≤1.5 mg/dL of 100 mg QD voor patiënten met een baseline serumcreatinine >1,5 mg/dL en ≤2,0 mg/dL). Tweehonderdveertig mg febuxostat (2 maal de aanbevolen hoogste dosis) werd gebruikt als veiligheidsbeoordelingsdosis.
De APEX-studie toonde statistisch significante superioriteit van de febuxostat 80 mg QD behandelingsarm versus de conventioneel gebruikte doses allopurinol 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) behandelingsarm in het verlagen van de sUA tot onder 6,0 mg/dL (357 μmol/L) (zie tabel 1).
FACT Study: De Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) Study was een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, 52 weken durende studie. Zevenhonderdzestig (760) patiënten werden gerandomiseerd: febuxostat 80 mg QD (n=256), febuxostat 120 mg QD (n=251), of allopurinol 300 mg QD (n=253).
De FACT-studie toonde de statistisch significante superioriteit aan van zowel de febuxostat 80 mg QD-behandelingsarm versus de conventioneel gebruikte dosis allopurinol 300 mg-behandelingsarm in het verlagen en behouden van sUA onder 6,0 mg/dL (357 μmol/L).
Tabel 1 geeft een overzicht van de resultaten van de werkzaamheidseindpunten in alle 3 de studies: Zie tabel 1.
Klik op pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
Het vermogen van febuxostat om de serumurinezuurspiegels te verlagen was snel en persistent.
Verlaging van de serumurinezuurspiegel tot <6,0 mg/dL (357 μmol/L) werd geconstateerd bij het bezoek in week 2 en bleef gehandhaafd gedurende de gehele behandeling.
Primair eindpunt in de subgroep van patiënten met nierinsufficiëntie: Een analyse bij patiënten met jicht met milde tot matige nierinsufficiëntie werd prospectief gedefinieerd in de CONFIRMS-studie, zoals blijkt uit tabel 2, febuxostat 80 mg was significant efficiënter in het verlagen van serumuraatspiegels tot < 6,0 mg/dL (357μmol/L) in vergelijking met allopurinol 300 mg/200 mg of febuxostat 40 mg bij patiënten met jicht met milde tot matige nierinsufficiëntie (65% van de onderzochte patiënten). (Zie tabel 2.)
Klik op pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
Primair eindpunt in de subgroep van patiënten met sUA ≥ 10 mg/dL: Ongeveer 40% van de patiënten (gecombineerde APEX en FACT) had een baseline sUA van ≥ 10 mg/dL. In deze subgroep bereikte febuxostat het primaire werkzaamheidseindpunt (sUA < 6,0 mg/dL bij de laatste 3 bezoeken) bij 41% (80 mg QD) van de patiënten, vergeleken met 9% in de allopurinol 300 mg/100 mg QD en 0% in de placebogroepen.
In de CONFIRMS-studie bereikte het percentage patiënten dat het primaire werkzaamheidseindpunt bereikte (sUA < 6,0 mg/dL bij het laatste bezoek) bij 41% (80 mg QD) van de patiënten het primaire werkzaamheidseindpunt (sUA < 6,0 mg/dL bij het laatste bezoek).0 mg/dL bij het laatste bezoek) voor patiënten met een serumuraatspiegel op de uitgangswaarde van ≥ 10 mg/dL die werden behandeld met febuxostat 40 mg QD was 27% (66/249), met febuxostat 80 mg QD 49% (125/254) en met allopurinol 300 mg/200 mg QD 31% (72/230).
Klinische uitkomsten: percentage patiënten dat behandeling voor een jichtflare nodig heeft: APEX-studie: Tijdens de profylaxe periode van 8 weken was het percentage patiënten dat behandeling nodig had voor een jicht opvlamming 28%-febuxostat 80mg, 23%-allopurinol 300mg en 20%-placebo. Opflakkeringen namen toe na de profylaxe periode en namen geleidelijk af in de loop van de tijd. Tussen 46% en 55% van de proefpersonen werd behandeld voor jichtopflakkeringen van week 8 tot week 28. Jichtopflakkeringen tijdens de laatste 4 weken van de studie (weken 24-28) werden waargenomen bij 15% (febuxostat 80 mg), 14% (allopurinol 300 mg) en 20% (placebo) van de proefpersonen.
FACT-studie: Tijdens de 8 weken durende profylaxe periode was het percentage proefpersonen dat behandeling nodig had voor een jicht flare 22% en 21% voor respectievelijk de febuxostat 80 mg en allopurinol 300mg behandelingsgroepen. Na de profylaxe periode van 8 weken namen de incidenties van flares toe en geleidelijk af in de loop van de tijd (64% en 70% van de proefpersonen kregen behandeling voor jicht flares van week 8-52). Jichtopflakkeringen tijdens de laatste 4 weken van het onderzoek (Weken 49-52) werden waargenomen bij 6% (febuxostat 80 mg) en 11% (allopurinol 300 mg) van de proefpersonen.
Het percentage proefpersonen dat behandeling voor een jichtopflakkering nodig had (APEX- en FACT-studie) was numeriek lager in de groepen die een gemiddelde serumuraatspiegel na de uitgangswaarde bereikten <6.0 mg/dL, <5,0 mg/dL, of <4,0 mg/dL vergeleken met de groep die een gemiddelde serumuraatspiegel van ≥6,0 mg/dL bereikte gedurende de laatste 32 weken van de behandelingsperiode (Week 20-Week 24 tot Week 49 – 52 intervallen).
CONFIRMS-studie: De percentages patiënten die behandeling nodig hadden voor jichtopflakkeringen (dag 1 tot en met maand 6) waren 31% en 25% voor respectievelijk de febuxostat 80 mg- en de allopurinolgroep. Er werd geen verschil waargenomen in het percentage patiënten dat behandeling voor jichtflares nodig had tussen de febuxostat 80 mg en 40 mg groepen.
Lange termijn, open label uitbreiding Studies: EXCEL-studie (C02-021): De Excel-studie was een drie jaar durende fase 3, open-label, multicenter, gerandomiseerde, allopurinol-gecontroleerde, veiligheidsverlengingsstudie voor patiënten die de pivotale fase 3-studies (APEX of FACT) hadden voltooid. In totaal werden 1.086 patiënten ingeschreven: febuxostat 80 mg QD (n=649), febuxostat120 mg QD (n=292) en allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Ongeveer 69 % van de patiënten had geen verandering van behandeling nodig om een definitieve stabiele behandeling te bereiken. Patiënten die 3 opeenvolgende sUA-spiegels >6,0 mg/dL hadden, werden teruggetrokken.
Serumuraatspiegels werden in de loop van de tijd gehandhaafd (d.w.z. 91% van de patiënten die aanvankelijk met febuxostat 80 mg werden behandeld, hadden sUA <6,0 mg/dL op maand 36).
De gegevens over drie jaar toonden een afname van de incidentie van jichtopflakkeringen met minder dan 4% van de patiënten die behandeling nodig hadden voor een flare (d.w.z. meer dan 96% van de patiënten had geen behandeling nodig voor een flare) bij maand 16-24 en bij maand 30-36.
46% van de patiënten op definitieve stabiele behandeling met febuxostat 80mg QD had volledige resolutie van de primaire palpabele tophus vanaf baseline tot het Eindbezoek.
FOCUS Studie (TMX-01-005) was een 5 jaar Fase 2, open-label, multicenter, veiligheidsuitbreidingsstudie voor patiënten die de febuxostat 4 weken dubbelblinde dosering in studie TMX-00-004 hadden voltooid. 116 patiënten werden ingeschreven en kregen aanvankelijk febuxostat 80 mg QD. 62% van de patiënten had geen dosisaanpassing nodig om sUA <6,0 mg/dL te handhaven en 38% van de patiënten had een dosisaanpassing nodig om een definitieve stabiele dosis te bereiken.
Het aandeel patiënten met serumuraatspiegels van <6.0 mg/dL (357 μmol/L) bij het eindbezoek was groter dan 80% (81-100%) bij elke febuxostat-dosis.
Tijdens de klinische fase 3-studies werden milde leverfunctietestafwijkingen waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (5,0%). Deze percentages waren vergelijkbaar met de percentages gemeld bij allopurinol (4,2%) (zie Voorzorgsmaatregelen). Verhoogde TSH-waarden (>5,5 μIU/mL) werden waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,5%) en patiënten met allopurinol (5,8%) in de uitbreidingsstudies met open label op lange termijn (zie Voorzorgsmaatregelen).
Post Marketing Long Term Studies: De CARES-studie (TMX-67_301) was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek zonder inferioriteit waarbij de CV-resultaten met febuxostat werden vergeleken met allopurinol bij patiënten met jicht en een voorgeschiedenis van belangrijke CV-ziekten, waaronder MI, ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris, coronaire of cerebrale revascularisatieprocedure, beroerte, ziekenhuisopname voor voorbijgaande ischemische aanval, perifere vasculaire ziekte, of diabetes mellitus met aanwijzingen voor microvasculaire of macrovasculaire ziekte. Om een sUA van minder dan 6 mg/dL te bereiken, werd de dosis febuxostat getitreerd van 40 mg tot 80 mg (ongeacht de nierfunctie) en werd de dosis allopurinol getitreerd in stappen van 100 mg van 300 tot 600 mg bij patiënten met normale nierfunctie en lichte nierinsufficiëntie en van 200 tot 400 mg bij patiënten met matige nierinsufficiëntie.
Het primaire eindpunt in CARES was de tijd tot het eerste optreden van MACE, een samenstelling van niet-fataal MI, niet-fatale beroerte, CV-dood en instabiele angina met urgente coronaire revascularisatie.
De eindpunten (primair en secundair) werden geanalyseerd volgens de intention-to-treat (ITT) analyse inclusief alle proefpersonen die werden gerandomiseerd en ten minste één dosis dubbelblinde studiemedicatie ontvingen.
In totaal 56,6% van de patiënten stopte voortijdig met de proefbehandeling en 45% van de patiënten voltooide niet alle proefbezoeken.
In totaal werden 6.190 patiënten gedurende mediaan 32 maanden gevolgd en de mediane blootstellingsduur was 728 dagen voor patiënten in febuxostat-groep (n 3098) en 719 dagen in allopurinol-groep (n 3092).
Het primaire MACE-eindpunt trad op in vergelijkbare percentages in de behandelingsgroepen febuxostat en allopurinol (respectievelijk 10,8% versus 10,4% van de patiënten; hazard ratio 1,03; tweezijdig herhaald 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,89-1,21).
In de analyse van de afzonderlijke componenten van MACE was het percentage CV-sterfgevallen hoger met febuxostat dan allopurinol (4,3% versus 3,2% van de patiënten; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Plotselinge hartdood was de meest voorkomende oorzaak van geoordeelde CV-dood in de febuxostat-groep (83 van 3.098; 2,7%) in vergelijking met de allopurinol-groep (56 van 3.092; 1,8%). De biologische plausibiliteit van CV-sterfte geassocieerd met febuxostat is onduidelijk. De percentages van de andere MACE-gebeurtenissen waren vergelijkbaar in de febuxostat- en allopurinolgroepen, d.w.z. niet-fataal MI (3,6% vs. 3,8% van de patiënten; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), niet-fatale beroerte (2,3% vs. 2,3% van de patiënten; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) en dringende revascularisatie wegens instabiele angina pectoris (1,6% vs. 1,8% van de patiënten; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Het percentage sterfgevallen door alle oorzaken was ook hoger met febuxostat dan met allopurinol (7,8% vs. 6,4% van de patiënten; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), wat voornamelijk werd veroorzaakt door het hogere percentage CV-sterfgevallen in die groep (zie Voorzorgsmaatregelen).
Ratio’s van geoordeelde ziekenhuisopname voor hartfalen, ziekenhuisopnames voor aritmieën die niet geassocieerd zijn met ischemie, veneuze trombo-embolische voorvallen en ziekenhuisopname voor voorbijgaande ischemische aanvallen waren vergelijkbaar voor febuxostat en allopurinol.
Pharmacokinetiek: Bij gezonde proefpersonen stegen de maximale plasmaconcentraties (Cmax) en de oppervlakte onder de plasmaconcentratie tijdcurve (AUC) van febuxostat op een dosisproportionele manier na enkelvoudige en meervoudige doses van 10 mg tot 120 mg. Bij doses tussen 120 mg en 300 mg wordt voor febuxostat een meer dan dosisproportionele toename van de AUC waargenomen. Er is geen merkbare accumulatie wanneer doses van 10 mg tot 240 mg elke 24 uur worden toegediend. Febuxostat heeft een schijnbare gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 5 tot 8 uur.
Populatie farmacokinetische/farmacodynamische analyses werden uitgevoerd bij 211 patiënten met hyperurikemie en jicht, behandeld met febuxostat 40-240 mg QD. In het algemeen zijn de farmacokinetische parameters van febuxostat die door deze analyses zijn geschat consistent met die verkregen bij gezonde proefpersonen, wat erop wijst dat gezonde proefpersonen representatief zijn voor farmacokinetische/farmacodynamische beoordeling in de patiëntenpopulatie met jicht.
Absorptie: Febuxostat wordt snel (tmax van 1,0-1,5 uur) en goed geabsorbeerd (ten minste 84%). Na eenmalige of meervoudige orale doses van 40 mg, 80 mg en 120 mg eenmaal daags is de Cmax respectievelijk ongeveer 1,5-1,6 μg/mL, 2,8-3,2 μg/mL, en 5,0-5,3 μg/mL. De absolute biologische beschikbaarheid van de febuxostat-tabletformulering is niet onderzocht.
Na meerdere orale doses van 80 mg eenmaal daags of een enkele dosis van 120 mg bij een vette maaltijd, was er een daling van 49% en 38% in Cmax en een daling van 18% en 16% in AUC, respectievelijk. Er werd echter geen klinisch significante verandering in de procentuele daling van de serumurinezuurconcentratie waargenomen bij de test (meervoudige dosis van 80 mg). Feburic kan dus worden ingenomen zonder rekening te houden met voedsel.
Distributie: Het schijnbare steady-state verdelingsvolume (Vss/F) van febuxostat varieert van 29 tot 75 L na orale doses van 10-300 mg. De plasma-eiwitbinding van febuxostat is ongeveer 99.2%, (voornamelijk aan albumine), en is constant over het concentratiebereik dat wordt bereikt met doses van 40 en 80 mg. De plasma-eiwitbinding van de actieve metabolieten varieert van ongeveer 82% tot 91%.
Biotransformatie: Febuxostat wordt uitgebreid gemetaboliseerd door conjugatie via het uridinedifosfaat glucuronosyltransferase (UDPGT) enzymsysteem en oxidatie via het cytochroom P450 (CYP) systeem. Er zijn vier farmacologisch actieve hydroxylmetabolieten geïdentificeerd, waarvan er drie in het plasma van de mens voorkomen. In vitro studies met humane levermicrosomen toonden aan dat die oxidatieve metabolieten voornamelijk werden gevormd door CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 of CYP2C9 en febuxostat glucuronide werd voornamelijk gevormd door UGT 1A1, 1A8, en 1A9.
Eliminatie: Febuxostat wordt zowel via de lever als via de nieren geëlimineerd. Na een orale dosis van 80 mg van 14C-gelabeld febuxostat werd ongeveer 49% van de dosis in de urine teruggevonden als onveranderd febuxostat (3%), de acyl-glucuronide van de werkzame stof (30%), de bekende oxidatieve metabolieten en hun conjugaten (13%), en andere onbekende metabolieten (3%). Naast de urinaire excretie werd ongeveer 45% van de dosis in de feces teruggevonden als het onveranderde febuxostat (12%), de acylglucuronide van de werkzame stof (1%), de bekende oxidatieve metabolieten en hun conjugaten (25%), en andere onbekende metabolieten (7%).
Renale stoornis: In een specifieke fase I farmacokinetiekstudie veranderde na meervoudige doses van 80 mg febuxostat bij patiënten met lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie de Cmax van febuxostat niet ten opzichte van proefpersonen met normale nierfunctie. De gemiddelde totale AUC van febuxostat nam met ongeveer 1,8-voud toe van 7,5 μg-h/mL in de normale nierfunctiegroep tot 13,2 μg-h/mL in de ernstige nierfunctiestoornisgroep. De Cmax en AUC van de actieve metabolieten stegen respectievelijk tot het 2-voudige en 4-voudige. Er is echter geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of matige nierfunctiestoornis.
Op basis van populatiefarmacokinetische analyse, na meervoudige doses van 40 mg of 80 mg febuxostat, waren de gemiddelde orale klaringswaarden (CL/F) van febuxostat bij patiënten met jicht en milde (n=334), matige (n=232) of ernstige (n=34) nierfunctiestoornis respectievelijk 14%, 34% en 48% lager dan bij patiënten met normale (n=89) nierfunctie. De overeenkomstige mediane AUC-waarden van febuxostat bij steady-state bij patiënten met nierfunctiestoornis waren verhoogd met 18%, 49% en 96% na een dosis van 40 mg, en 7%, 45% en 98% na een dosis van 80 mg, respectievelijk, vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.
Hepatische stoornis: Na meervoudige doses van 80 mg febuxostat bij patiënten met een milde (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverfunctiestoornis veranderden de Cmax en AUC van febuxostat en zijn metabolieten niet significant in vergelijking met personen met een normale leverfunctie. Er zijn geen studies uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C).
Leeftijd: Er werden geen significante veranderingen waargenomen in de AUC van febuxostat of zijn metabolieten na meervoudige orale doses febuxostat bij ouderen in vergelijking met jongere gezonde proefpersonen.
Geslacht: Na meervoudige orale doses febuxostat waren de Cmax en AUC respectievelijk 24% en 12% hoger bij vrouwen dan bij mannen. De voor gewicht gecorrigeerde Cmax en AUC waren echter vergelijkbaar tussen de geslachten. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht.
Toxicologie: Preklinische veiligheidsgegevens: Effecten in niet-klinische studies werden over het algemeen waargenomen bij blootstellingen hoger dan de maximale blootstelling van de mens.
Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid: Tweejarige carcinogeniteitsstudies werden uitgevoerd bij F344 ratten en B6C3F1 muizen. Een toename van transitional cell papilloma en carcinoom van de urineblaas werd waargenomen bij respectievelijk 24 mg/kg (25 maal de humane plasmablootstelling bij de aanbevolen maximale humane dosis van 80 mg/dag) en 18,75 mg/kg (12,5 maal de humane plasmablootstelling bij 80 mg/dag) bij mannelijke ratten en vrouwelijke muizen. De urineblaasneoplasmen waren secundair aan calculusvorming in de nieren en urineblaas.
Een standaardbatterij van tests op genotoxiciteit bracht geen biologisch relevante genotoxische effecten voor febuxostat aan het licht.
Febuxostat bij orale doses tot 48 mg/kg/dag bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid en de voortplantingsprestaties van mannelijke en vrouwelijke ratten.
Er waren geen aanwijzingen voor verminderde vruchtbaarheid, teratogene effecten of schade aan de foetus als gevolg van febuxostat. Er was sprake van een hoge dosis toxiciteit bij de moeder, die gepaard ging met een verlaging van de speenindex en een verminderde ontwikkeling van de nakomelingen bij ratten bij ongeveer 4,3 maal de menselijke blootstelling. Teratologisch onderzoek, uitgevoerd bij zwangere ratten bij ongeveer 4,3 maal en zwangere konijnen bij ongeveer 13 maal de menselijke blootstelling, bracht geen teratogene effecten aan het licht.