Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 Milligram Is Too Much

Abstract

Sommige medische praktijken zijn al decennialang in de gewoonte ingebakken, lang nadat het “bewijs” dat ze effectief waren, was vastgesteld. Het is noodzakelijk om deze praktijken periodiek opnieuw te evalueren, omdat nieuwere theorieën en onderzoek het bewijs waarop zij gebaseerd waren in twijfel kunnen trekken. Een voorbeeld hiervan is de decennia oude praktijk om een foliumzuursupplement van 4 mg (4000 µg) aan te bevelen aan vrouwen die een risico lopen op terugkerende neuraalbuisdefecten (NTD) tijdens de zwangerschap. Deze aanbeveling was gebaseerd op de resultaten van een gerandomiseerd klinisch onderzoek in 1991. Sindsdien hebben meerdere onderzoeken het nut van 400-800 µg foliumzuur voor het verlagen van zowel het primaire als het terugkerende risico op NTD’s bevestigd, maar geen enkel onderzoek heeft een verdere verlaging van het risico met doses van meer dan 1 mg vastgesteld. De huidige kennis van het metabolisme van foliumzuur tijdens de zwangerschap suggereert dat er bij hogere doses, boven ∼1 mg, geen verhoogde absorptie optreedt. Recente aanwijzingen suggereren dat suppletie met 4 mg PMG mogelijk niet effectiever is dan lagere doses voor de preventie van terugkerende NTD’s. Daarom bevelen wij aan dat het tijd is voor clinici om hun vertrouwen op deze verouderde aanbeveling te heroverwegen en te overwegen de huidige aanbevelingen van 400-800 µg per dag te gebruiken voor alle patiënten in combinatie met beoordeling van de foliumzuurstatus van de moeder.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Introductie

Neuraalbuisdefecten (NTD’s) zijn aangeboren misvormingen van de schedel of wervelkolom die het gevolg zijn van het falen van de normale sluiting van de neurale buis tijdens de vroege zwangerschap . NTD’s zijn een van de meest voorkomende aangeboren afwijkingen in de VS met een prevalentie van 6,5 per 10.000 levendgeborenen in 2009-2011 . In de afgelopen 100 jaar is de incidentie van NTD’s gestaag gedaald als gevolg van betere voeding en screening met maternale serum-alfa-fetoproteïne en nu ook echografie.

NTD’s zijn een multifactoriële aandoening, met risicofactoren van genetische aanleg en verschillende blootstellingen aan het milieu, waarvan de lage inname van foliumzuur door de moeder periconceptioneel het meest invloedrijk is. De belangrijkste bronnen van folaat zijn natuurlijk voorkomend folaat in voedingsmiddelen, voedingssupplementen met foliumzuur, en met foliumzuur verrijkte voedingsmiddelen. In de VS zijn graanproducten sinds 1998 verrijkt met foliumzuur . Dit verrijkingsprogramma is zeer succesvol geweest in het verminderen van de incidentie van NTD’s in de Amerikaanse bevolking, onafhankelijk van de consumptie van extra PMG-supplementen.

De US Preventative Services Task Force (USPSTF) beveelt een dagelijks supplement van 400-800 µg foliumzuur aan voor alle vrouwen die een zwangerschap plannen of kunnen krijgen. Een veel groter supplement van 4 mg wordt aanbevolen voor vrouwen die geacht worden een hoog risico te lopen op een NTD, vooral degenen met een eerdere zwangerschap gecompliceerd door een NTD . Hier evalueren we opnieuw het bewijs dat de aanbeveling van 4 mg supplementen ondersteunt bij vrouwen met een hoog risico op NTD om te bepalen of het effectief is, of zelfs noodzakelijk.

Folaat/Foliumzuur en Neurale Buisdefecten

Voedselverrijkingsinterventies en klinische studies tonen consequent aan dat het verhogen van de inname van foliumzuur door vrouwen tijdens de periconceptionele periode resulteert in een afname van de prevalentie van NTDs . De exacte mechanismen waardoor foliumzuur NTD’s kan voorkomen, moeten echter nog worden vastgesteld. Foliumzuur speelt een belangrijke rol als co-enzym in tal van biochemische routes die betrokken zijn bij het metabolisme van één koolstof (methylering), waaronder de synthese van DNA, RNA en bepaalde aminozuren. Tijdens de zwangerschap zijn grotere hoeveelheden foliumzuur nodig vanwege de snelle groei en ontwikkeling van de cellen en weefsels van de moeder, de placenta en de foetus. Onvoldoende hoeveelheden foliumzuur tijdens deze periode kunnen de DNA-synthese en andere cellulaire processen die methylering vereisen, remmen of belemmeren, wat schadelijke en onomkeerbare gevolgen kan hebben voor de groeiende foetus.

Geschiedenis van de aanbeveling van 4 mg

Laurence et al. voerden een van de eerste gerandomiseerde klinische onderzoeken uit waarin werd gerapporteerd dat suppletie met foliumzuur het risico op een terugkerende NTD (d.w.z. vrouwen die een eerdere zwangerschap hadden die werd bemoeilijkt door een NTD) verlaagde. In deze studie kregen vrouwen die in de behandelingsgroep waren ingedeeld een dagelijks supplement van 4 mg foliumzuur vóór de conceptie tot aan het begin van de zwangerschap. De reden voor de keuze van deze dosis werd door de auteurs niet gegeven, en er werden geen andere doses getest. In 1991 publiceerde de Medical Research Council (MRC) Vitamin Study Research Group een groot, multicenter gerandomiseerd klinisch onderzoek waarin werd aangetoond dat 4 mg PMG-suppletie, te beginnen vóór de conceptie, het risico van terugkerende NTD met 71% verminderde, wat overeenkomt met een 3,5-voudig beschermend effect. De bevindingen van dit onderzoek werden als definitief beschouwd voor de ondersteuning van suppletie met een hoge dosis PMG bij vrouwen met een verhoogd risico op een NTD; de dosis van 4 mg was echter de enige dosis die in het onderzoek werd toegediend. De rationale van de MRC voor het selecteren van deze hoge dosis was gebaseerd op de bevindingen van Laurence et al. en ook bezorgdheid dat als lagere doses waren geselecteerd en de bevindingen niet overtuigend waren, zij misschien niet de gelegenheid hadden gehad om de studie te herhalen met een hogere dosis.

In 1991, in reactie op de indrukwekkende bevindingen van de MRC-studie en kleinere studies , beval de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) aan dat vrouwen met een eerdere zwangerschap gecompliceerd door NTD een dagelijks supplement van 4 mg foliumzuur zouden moeten nemen voorafgaand aan toekomstige zwangerschappen . Aangezien 4 mg foliumzuur 20 maal de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid is voor niet-zwangere vrouwen en andere studies beschermende voordelen hadden gevonden bij gebruik van kleinere doses foliumzuur, werd in 1991 in een redactionele noot gesteld dat de dosis van 4 mg “een tussentijdse aanbeveling was, in afwachting van verder onderzoek”. Maar bijna 30 jaar later is de aanbeveling nog steeds geldig. Momenteel zijn er uiterst beperkte gegevens over de werkzaamheid van foliumzuursuppletie boven ∼1 mg bij de preventie van NTD’s, met name bij vrouwen met een hoog risico. Bij vrouwen die niet als hoogrisicovrouw worden beschouwd, is consistent aangetoond dat doses van 400 tot 800 µg PMG het risico op NTD’s effectief verminderen, en doses boven 1 mg bieden geen extra beschermend effect (tabel 1).

Folic Acid Metabolism Suggests 4 mg Is Too Much

Mensen kunnen foliumzuur niet zelf aanmaken en moeten het via de voeding of via supplementen binnenkrijgen. Hoewel ze soms door elkaar worden gebruikt, zijn folaat en foliumzuur geen synoniemen. Folaat is een wateroplosbare B-vitamine (vitamine B9) die van nature voorkomt in voedingsmiddelen, zoals peulvruchten, citrusvruchten en groene bladgroenten. Foliumzuur is de synthetische, geoxideerde vorm van de vitamine die wordt gebruikt in supplementen en verrijkte voedingsmiddelen. De biologische beschikbaarheid van foliumzuur en folaat verschilt sterk. Foliumzuur, dat al in een actieve monoglutamaatvorm aanwezig is, is bijna volledig biobeschikbaar, vooral wanneer het op een lege maag wordt toegediend. Voedingsfolaat is aanwezig in een polyglutamaatvorm en moet worden verteerd tot monoglutamaten voordat het kan worden opgenomen, wat resulteert in ∼50% biologische beschikbaarheid. Tekorten aan micronutriënten (bijv. zink), combinaties van tijdens de maaltijd geconsumeerde voedingsmiddelen (bijv. alcohol of vitamine C-rijke voedingsmiddelen) en bereidingswijzen van voedsel (bijv. rauw versus gekookt of verwerkt) kunnen ook van invloed zijn op de vertering en absorptie van foliumzuur in de voeding.

Folaatbindende eiwitten en tubulaire re-absorptiemechanismen in de nieren en de dunne darm houden het benodigde foliumzuur vast en voorkomen verlies. Uitscheiding van overtollig foliumzuur vindt voornamelijk plaats via de urine in de vorm van folaatkatabolieten. Bij overmatige suppletie van foliumzuur kan zich ook ongemetaboliseerd foliumzuur in het serum ophopen. De precieze dosis waarbij dit gebeurt is niet bekend en kan per individu verschillen. Onderzoek bij zowel niet-zwangere als zwangere vrouwen laat zien dat foliumzuurdoses hoger dan ∼800-1.000 µg/dag resulteren in detecteerbare niveaus van ongemetaboliseerd PMG in zowel maternale als foetale bloedmonsters.

Optimale folaatniveaus voor de preventie van Neurale Buisdefecten

Er zijn verschillende methoden, waaronder bloed- en urinebiomarkers, gebruikt om folaatkatabolisme te beoordelen en voldoende folaatniveaus te bepalen voor de preventie van NTD’s tijdens de zwangerschap. Folaatconcentraties in rode bloedcellen (RBC) worden vaak gebruikt als de primaire indicator voor voldoende foliumzuur, omdat ze gecorreleerd zijn met lever- en weefselfolaatvoorraden, die de inname van de voorgaande 2-3 maanden weerspiegelen. Hoewel serum- en plasmafolaatspiegels worden gebruikt, worden deze niet als ideale metingen beschouwd omdat ze alleen de recente inname weerspiegelen en dagelijks kunnen fluctueren. Onderzoeken die een verband hebben onderzocht tussen het risico op NTD en de foliumzuurconcentratie in de bloedbaan laten consistent een aanzienlijk lager risico zien bij vrouwen met een concentratie van 906 nmol/L of hoger. Deze concentratie wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd om de prevalentie van NTD’s te verminderen.

De effecten van foliumzuurinname op bloed- en urine-uitscheidingsconcentraties tijdens de zwangerschap zijn ook onderzocht door een reeks metabole studies . Zwangere (∼2e trimester) en niet-zwangere vrouwen kregen gedurende 12 weken een dieet met 450 en 850 µg/dag foliumzuur (in de vorm van voedingsfolaat en synthetisch foliumzuur). De foliumzuurconcentraties in de bloedbaan werden gemeten, evenals het gehalte aan folaatkatabolieten in de urine en homocysteïne in plasma. Bij alle vrouwen resulteerde zowel 450 als 850 µg foliumzuur in RBC-concentraties boven 906 nmol/L; de gemiddelde RBC-concentraties bedroegen 1.453 (±252) nmol/L en 1.734 (±209) nmol/L voor respectievelijk 450 en 850 µg. De uitscheidingspercentages van foliumzuurkatabolieten in de urine waren ook vergelijkbaar bij alle vrouwen. Echter, vooral bij de lagere foliumzuurdosis waren zwangere vrouwen efficiënter in het behouden van foliumzuur vergeleken met niet-zwangere vrouwen. Er werd een hogere urine-uitscheiding waargenomen bij alle vrouwen die 850 µg versus 450 µg kregen, wat suggereert dat de verzadigingsniveaus van folaatreabsorptie uit de proximale tubulaire cellen zijn bereikt. Bovendien waren de plasma homocysteïne concentraties (hoge plasma homocysteïne concentraties duiden op een laag foliumzuur gehalte) nog lager bij zwangere vrouwen in vergelijking met niet-zwangere vrouwen, maar verschilden niet per niveau van foliumzuur suppletie. Deze observatie suggereert dat zowel 450 als 850 µg foliumzuur per dag voldeden aan, of zelfs hoger waren dan, de dosis die nodig is om de plasma homocysteïne niveaus op peil te houden.

Potentiële toxiciteit van foliumzuur/foliumzuur

Het Amerikaanse Ministerie van Landbouw (USDA) publiceert voedingsreferentie-innames voor voedingsstoffen, waaronder RDA’s en toelaatbare bovenste innameniveaus (UL). De ADH van foliumzuur voor vrouwen die in staat zijn zwanger te worden is 400 µg uit supplementen en/of verrijkte voedingsmiddelen, naast de consumptie van een gevarieerde voeding met voedingsfoliumzuur . De ADH van foliumzuur tijdens de zwangerschap is 600 µg . De USDA definieert de UL als “het hoogste niveau van dagelijkse inname van voedingsstoffen dat waarschijnlijk geen risico van nadelige gezondheidseffecten oplevert voor bijna alle individuen in de algemene bevolking” . Een punt van zorg met betrekking tot een teveel aan foliumzuur is de mogelijkheid om neuropathie te maskeren en te verergeren bij mensen met een tekort aan vitamine B12 . Op basis van dit risico is de UL van foliumzuur tijdens de zwangerschap 1 mg uit supplementen/verrijkte voedingsmiddelen voor vrouwen van 19 jaar en ouder . De UL is 800 µg /dag voor vrouwen van 14-18 jaar.

Er is beperkt en inconsistent bewijs om de nadelige effecten van hoge niveaus van foliumzuursuppletie voor de moeder of de foetus te bepalen. Waarnemingsstudies hebben een verhoogd risico gerapporteerd op gespleten gehemeltes, spontane abortus, verminderde psychomotorische ontwikkeling en ademhalingsproblemen bij kinderen bij het gebruik van hoge doses PMG. Inname van 800 µg tot 5 mg foliumzuur uit supplementen is in verband gebracht met een verhoogd risico op de ontwikkeling van kanker en sterfte .

Voedingsverrijking kan aanzienlijk bijdragen aan de foliumzuurinname van vrouwen en levert mogelijk al voldoende foliumzuur om NTD te voorkomen . In een recente analyse van vrouwen in de reproductieve leeftijd (12-49 jaar) die deelnamen aan NHANES 2007-2012, had meer dan driekwart optimale RBC folaatconcentraties van ≥906 nmol/L. De gemiddelde RBC foliumzuurconcentraties waren hoger onder de vrouwen die meldden supplementen te gebruiken in vergelijking met degenen die dat niet deden; echter, zelfs onder niet-supplementgebruiksters waren de gemiddelde concentraties > 900 nmol/L.

Conclusies en aanbevelingen

De aanbeveling van een dagelijkse dosis van 4 mg foliumzuur om terugkerende NTD’s te voorkomen was 25 jaar geleden arbitrair en ongerechtvaardigd, maar is doorgegaan als “dogma”, zelfs in recente literatuur . Er is momenteel geen betrouwbaar bewijs dat deze dosis effectiever is dan 1 mg, of zelfs minder, voor het voorkomen van primaire en terugkerende NTD’s, met name in de context van verrijking met voedingsmiddelen. Gezien (1) de verminderde absorptie van hoge doses PMG, (2) de bezorgdheid over mogelijke nadelige gezondheidseffecten van hoge doses, en (3) de hogere kosten van supplementen, is het tijd om de aanbeveling van 4 mg dosis te heroverwegen.

Er moet worden overwogen om het klinische protocol dat wordt gebruikt voor de behandeling van vrouwen met een risico op terugkerende NTD zodanig te veranderen dat het de individuele fysiologische behoefte van een vrouw aan foliumzuur weerspiegelt, gebaseerd op haar foliumzuurstatus. Op dit moment worden aan alle vrouwen met een verhoogd risico foliumzuursupplementen voorgeschreven, zonder dat hun foliumzuurstatus wordt beoordeeld. Wij stellen voor dat artsen de foliumzuurconcentratie in de bloedbaan meten als onderdeel van de preconceptionele zorg en de noodzakelijke foliumzuursuppletie voorschrijven (tot 1,0 mg) op basis van de individuele behoefte van de vrouw, met als doel optimale foliumzuurconcentraties te bereiken voor de preventie van NTD. Dit zou kunnen worden gedaan zonder aanvullende informatie over de inname van foliumzuur, genetische variabiliteit in het foliumzuurmetabolisme (d.w.z. MTHFR-genotype), of andere factoren die verband houden met een hoog risico op NTD . Voor de meerderheid van de ongeplande zwangerschappen lijkt echter, gezien de adequate foliumzuurgehalten die bij de overgrote meerderheid van de vrouwen zijn aangetoond, dezelfde dosis van 400-800 µg per dag voldoende, zelfs voor gevallen met een terugkerend risico. Hoewel klinisch onderzoek naar de dosis foliumzuur die nodig is om terugkerende NTD te voorkomen in het tijdperk van voedselverrijking ideaal zou zijn, is het onwaarschijnlijk dat dit onderzoek zal worden uitgevoerd. Daarom moeten behandelaars advies krijgen over hoe ze vandaag met dergelijke patiënten moeten omgaan. Onze beoordeling van het bewijs suggereert dat het redelijk is om de veel gemakkelijker verkrijgbare lagere doses PMG te gebruiken.

Disclosure Statement

De auteurs melden geen belangenconflicten.

Author Contacts

Artikel / Publicatie Details

Copyright / Dosering van geneesmiddelen / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opnamen, microkopieën, of door enig informatie-opslag- en retrievalsysteem, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
Drug Dosage: De auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de keuze en dosering van geneesmiddelen in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Echter, met het oog op voortdurend onderzoek, veranderingen in overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot geneesmiddelentherapie en -reacties, wordt de lezer dringend verzocht de bijsluiter van elk geneesmiddel te raadplegen voor eventuele wijzigingen in indicaties en dosering en voor toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of weinig gebruikt geneesmiddel is.
Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en medewerkers en niet die van de uitgevers en de redacteur(en). Het verschijnen van advertenties en/of productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of bekrachtiging van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen elke verantwoordelijkheid af voor enig letsel aan personen of eigendom als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.