Frontiers in Endocrinology

Introduction

Prolactinoma’s, een van de hypofyse-adenomen die prolactine (PRL) synthetiseren, maken tot 45% uit van alle hypofyse-adenomen en zijn in de klinische praktijk sterk geassocieerd met symptomen die overeenkomen met hyperprolactinemie (1). Bij patiënten met prolactinomen zijn de meest voorkomende symptomen galactorroe of menstruatiestoornissen bij vrouwen, evenals libidoverlies en erectiestoornissen bij mannen (2). Volgens de grootte van de tumor worden prolactinomen ingedeeld als microprolactinoom (<10 mm diameter) of macroprolactinoom (≥10 mm diameter). Microprolactinomen vertonen een relatief lage afscheiding van PRL en een betere prognose, terwijl macroprolactinomen vaker geassocieerd worden met bijzondere problemen bij het beheer vanwege hun hoge afscheiding van PRL en agressief biologisch gedrag (3, 4).

In de klinische praktijk worden dopamine-agonisten (DA’s) aanbevolen als eerstelijnstherapie voor patiënten met prolactinomen om het tumorvolume onder controle te houden, de PRL-secretie te normaliseren, neurologische symptomen te verlichten en de normale functies van de hypofyse te herstellen (5-7). Chirurgische behandelingen worden alleen beschouwd als tweedelijns therapie voor patiënten die geen hoge doses DAs kunnen verdragen of die niet reageren op toediening van DAs (5). Langdurige medicamenteuze behandelingen in de vorm van DA’s, waaronder bromocriptine (BRC) en cabergoline (CAB), zijn in de meeste gevallen zeer doeltreffend om de proliferatie van de tumor te remmen (8). Er zijn echter veel patiënten die refractair of intolerant zijn voor medische therapieën. Terugval van hyperprolactinemie na het staken van de medicamenteuze behandeling is waargenomen in een aantal studies (9-11). Erger nog, nadelige effecten van DAs op hartkleppen hebben recentelijk ook veel aandacht getrokken (12, 13). Tot nu toe worden chirurgische behandelingen alleen gekozen als eerstelijns therapie in speciale omstandigheden zoals hypofysetumor apoplexie, acute visuele achteruitgang, craniale hypertensie of na overweging van de voorkeur van de patiënt (14, 15). Gebaseerd op het feit dat moderne neurochirurgische technieken voor hypofyse benaderingen opmerkelijk zijn ontwikkeld in de afgelopen decennia, met name de ontwikkeling van endoscopische transsfenoidale chirurgie, zijn genormaliseerde PRL-spiegel en herstelde gonadale functie na volledige resectie van de tumor aangetoond in opkomende gevallen met infrequente ernstige complicaties (16-18).

Hoewel het algemeen aanvaard is dat prolactinoma’s goed reageren op DAs behandeling en normalisatie van PRL niveau kan worden bereikt in de meerderheid van de patiënten gedurende lange tijd interventie, is recidief van hyperprolactinemie in hoog percentage van patiënten waargenomen na terugtrekking van geneesmiddelen in verschillende studies. Het nastreven van de beste prognose voor patiënten met prolactinoma’s, de optimale therapeutische strategieën zijn nog steeds onderwerp van discussie en kunnen problemen opleveren voor clinici. Om op bewijs gebaseerde aanbevelingen voor klinische werkers te geven hebben wij een meta-analyse uitgevoerd om de effectiviteit in lange-termijn normalisatie van PRL te vergelijken tussen primaire medische behandeling en primaire chirurgische behandeling bij patiënten met prolactinomen. Ons doel is om een kans op lange termijn remissie te bieden voor microprolactinoom en macroprolactinoom.

Methoden

Dit artikel is geschreven volgens de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) richtlijnen (19).

Eligibility Criteria

1. Patiënten met een zekere diagnose van microprolactinoom of macroprolactinoom. Geen beperkingen wat betreft leeftijd en geslacht.

2. Patiënten die ofwel DAs-behandelingen (beperkt tot BRC en CAB) of chirurgische behandelingen met verschillende benaderingen als eerstelijnstherapie kregen, werden opgenomen. Patiënten die vóór de operatie een DAs-behandeling hadden ondergaan, werden uitgesloten van de chirurgiegroep. Patiënten die radio- of chirurgische behandeling hadden ondergaan vóór DAs interventie werden uitgesloten van medicatiegroep.

3. Medicatiegroep:

(1) Duur van de behandeling was ten minste 2 jaar en normalisatie van PRL moet worden bevestigd door solide gegevens tijdens de behandeling (5).

(2) Follow-upperiode van de patiënt was ten minste 12 maanden na het staken van het medicijn. Patiënten die tijdens deze periode zwanger werden, werden uitgesloten. Het remissiepercentage na het staken van de DA’s moet worden gerapporteerd of kan worden berekend.

(3) Extra informatie zoals geslacht, leeftijd, gemiddelde dosis DA’s, en gemiddelde PRL vóór de behandeling moet worden verstrekt.

Greepgroep:

(1) De follow-upperiode van de patiënt was ten minste 12 maanden na de operatie. Lange termijn remissie percentage moet worden gerapporteerd of berekend.

(2) DAs onderhoud na de operatie moet worden vermeld indien nodig.

(3) Extra informatie zoals geslacht, leeftijd, gemiddelde dosis DAs, en gemiddelde PRL voor de operatie moet worden verstrekt. Het is beter als het remissiepercentage op korte termijn onmiddellijk na de operatie werd gerapporteerd.

4. We hebben alle soorten studies samengevat, inclusief case reports met ten minste 3 proefpersonen.

Zoekstrategie

De volgende databases werden doorzocht om artikelen te identificeren die betrekking hadden op prolactinomen die werden behandeld met medische of chirurgische strategieën: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid, en Web of Science. Zoekopdrachten werden uitgevoerd in juli 2018, waarbij “prolactinoom,” “prolactine-secreting pituitary adenoma,” “hyperprolactinemia,” “medische behandeling,” “dopamine agonist,” en “chirurgische behandeling” als sleutelzinnen in verschillende combinaties werden gebruikt. De zoekstrategie werd aangepast aan elke database. We legden geen taalbeperkingen op. We voerden ook een handmatige zoekactie uit in de referentielijsten van elk gericht artikel om aanvullende gerelateerde studies te verkrijgen. Om lopende relevante klinische studies te identificeren, werd ook extra gezocht op ClinicalTrials.gov.

Study Extraction

Qianquan Ma (primaire reviewer) en Jun Su (secundaire reviewer) hebben onafhankelijk van elkaar de titels en abstracts gescreend van elk artikel dat tijdens de zoekprocedure was gevonden en hebben full-text versies verkregen van alle studies die mogelijk in aanmerking kwamen. Nadat de full-text artikelen waren gevonden, controleerden de beoordelaars de studies opnieuw en pasten de geschiktheidscriteria toe om verdere papers uit te sluiten. Over alle meningsverschillen werd een definitieve consensus bereikt na verscheidene serieuze discussies tussen de beoordelaars. In gevallen waarin studies beperkte informatie verstrekten over de interventie of de uitkomst na de behandeling, werd contact opgenomen met de auteurs om de gegevens in detail te verstrekken. De volledige gegevensextractie in het gegevensextractieformulier werd voltooid nadat de beoordelaars onafhankelijk van elkaar gevallen uit elk beoogd artikel hadden geïdentificeerd en definitieve overeenstemming hadden bereikt. Het gegevensextractieformulier bevatte de volgende informatie over ingeschreven patiënten, therapeutische interventies, klinische uitkomsten en kwaliteitsmaatregelen van de studie.

Statistische analyse

Gegevens worden gepresenteerd als frequenties, als het gemiddelde ± standaardafwijking of als de mediaan (bereik). De 1-sample Kolmogorov-Smirnov test werd uitgevoerd om na te gaan of de steekproeven normaal verdeeld waren. Verschillen in geslacht, leeftijd, gemiddelde PRL-spiegel vóór behandeling en remissiepercentage op lange termijn werden geschat met de Mann-Whitney-U-test. Forest plots werden uitgevoerd met behulp van de software R versie 3.4.0 en het pakket “Meta”. Alle andere statistische analyses werden uitgevoerd met commerciële statistische software (IBM SPSS Statistics 24.0). Een waarde van P < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Onderzoeksresultaten

Resultaten van onze onderzoeksstrategie zijn weergegeven in figuur 1. Potentieel relevante publicaties werden geïdentificeerd via het literatuuronderzoek uit meerdere databases voor juli, 2018. Op basis van de quick scan van titels en abstracts van artikelen, identificeerden we 76 artikelen als potentiële doelen voor verdere full-text analyse. Er waren 8 artikelen zonder volledige tekst en de meeste van hen waren uitsluitend opgenomen in EMBASE-database. Na een gedetailleerde beoordeling aan de hand van de geschiktheidscriteria, werden 13 publicaties met in totaal 809 patiënten opgenomen in de uiteindelijke meta-analyse (9-11, 20-29). Details van de 13 artikelen zijn samengevat in tabel 1.

Clinical Outcomes of Interventions

Om de potentiële bronnen van heterogeniteit te evalueren, voerden we Mann-Whitney-U-test uit voor factoren tussen het medicatie-cohort en het operatie-cohort. Er werden geen statistische verschillen gevonden in leeftijd, geslacht en PRL-niveaus vóór de behandeling (tabel 1).

Medicatie vs. Chirurgie als eerstelijnsbehandeling op het remissiepercentage op lange termijn van alle prolactinomen

Gezien de hoge heterogeniteit van de effectgrootte in het medicatiecohort (I2 = 70%, P < 0,01), werd een willekeurig effectenmodel gebruikt voor de meta-analyse. De resultaten worden getoond in figuur 2. Het remissiepercentage op lange termijn was 52% (95% CI: 0,43-0,61) bij patiënten behandeld met DAs in vergelijking met 88% (95% CI: 0,82-0,92). Er werd een significant verschil gevonden tussen de twee groepen (P = 0,001), Tabel 2.

Medicatie vs. Chirurgie als eerstelijnsbehandeling op het remissiepercentage op lange termijn van microprolactinomen

Er werd ook een hoge heterogeniteit vastgesteld in het medicatiecohort (I2 = 61%, P = 0,03), zodat we kozen voor een random-effectenmodel voor de analyse. De resultaten in figuur 3 toonden een hoger remissiepercentage op lange termijn in het chirurgiecohort, 91% (95% CI: 0,84-0,95) dan in het DAs-cohort, 60% (95% CI: 0,50-0,69). Ondertussen werd een significant verschil aangetoond in tabel 2 (P = 0,002).

Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on the Long-Term Remission Rate of Macroprolactinomas

Er werd geen heterogeniteit gevonden in de studies (I2 = 0%, P = 0,45; I2 = 0%, P = 0,74). Random effect model werd geanalyseerd voor dit onderzoek. Gegevens in figuur 4 toonden consistente resultaten met alle en microprolactinomen. Betere prognose werden vastgesteld in chirurgie cohort, 77% (95% CI: 0,66-0,86) dan medicatie cohort, 43% (95% CI: 0,36-0,49). Er is ook een significant verschil aangetoond in tabel 2 (P = 0,003).

Risk of Bias

De invloed van een enkele studie op het totale risico werd grafisch beoordeeld met behulp van funnel plots. De trechtervorm met de top in de buurt van de symmetrie, die aangaf dat geen enkele studie een grote invloed had op de resultaten. Het relatief lage aantal publicaties in het chirurgische cohort kan echter leiden tot een risico op vertekening. De niet beschikbare studies zonder full-text zouden een andere reden kunnen zijn voor een risico van bias.

Discussie

De meest aanbevolen behandelingen voor prolactinomen zijn CAB en BRC. Van beide geneesmiddelen is bekend dat ze de dopaminereceptor activeren die tot expressie komt op prolactinoma-cellen, en daardoor celdood veroorzaken, het celmetabolisme verminderen en de PRL-productie en -secretie remmen (30, 31). Er is aangetoond dat CAB effectiever is en beter wordt verdragen dan BRC met een lagere doseringsfrequentie (32, 33). Bij patiënten die langdurig met DAs worden behandeld, is echter, behalve de bekende bijwerkingen zoals hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid en braken, recentelijk ook de bezorgdheid gerezen over een verhoogd risico van hartklepafwijkingen (34, 35). Ondanks het feit dat de toediening van DAs met groot succes was toegepast bij patiënten met prolactinomen, werd bij nogal wat patiënten gemeld dat hyperprolactinemie terugkeerde na het staken van de medicatie, zelfs als zij voldeden aan strikte stoppingscriteria tijdens de duur van de behandeling (9, 10, 25). Bij voldoende DAs behandeling gedurende 2 jaar met een genormaliseerde PRL spiegel en duidelijke vermindering van de tumormassa (50% of meer), zijn er nog steeds mogelijkheden voor het terugkomen van hyperprolactinemie na het staken van de behandeling, wat suggereert dat medicamenteuze behandeling geen remissie op lange termijn kan garanderen, zelfs bij responders op DAs therapieën. Tot dusver is hypofysechirurgie aanvaard als tweedelijnsbehandeling bij patiënten die niet reageren op medische therapie of bij patiënten die de bijwerkingen van DA’s niet kunnen verdragen. Het wordt ook beschouwd als eerstelijns therapie in speciale omstandigheden zoals intratumorale bloeding of apoplexie (36). Gezien de geavanceerde groei van de moderne neurochirurgie, met name de ontwikkeling van endoscopische transsfenoïdale technieken, kan een grotere resectieomvang en verbeterde veiligheid worden bereikt door het grotere gezichtsveld tijdens operaties. De endoscopische benadering biedt een effectievere en veiligere resectie van tumorweefsel met het superieure close-up zicht en het vergrote zicht binnen het operatiegebied. Daarbij kan meer normaal zenuwweefsel worden geïdentificeerd en behouden tijdens de manipulatie (37). Hogere percentages van hormoonherstel en visuele verbetering, en lagere incidentie van postoperatieve complicaties gaven allemaal aan dat effectieve moderne hypofysechirurgie een alternatieve strategie kan zijn voor de behandeling van prolactinomen (21, 38). Bovendien is aangetoond dat de chirurgische genezingspercentages lager zijn bij patiënten die voorafgaand aan de operatie een DAs-behandeling hebben gekregen, mogelijk als gevolg van de door het geneesmiddel veroorzaakte tumorfibrose (39, 40). Vanuit dit perspectief hebben we redenen om te overwegen, tussen medicatie en chirurgie, wat de optimale keuze is voor prolactinomen, in het bijzonder voor patiënten met microprolactinomen en een lage PRL-spiegel.

Om de remissiepercentages op lange termijn van medicamenteuze behandeling versus chirurgische behandeling rechtstreeks te vergelijken, voerden we een meta-analyse uit bij patiënten die chirurgie kregen als eerstelijnstherapie en bij patiënten die werden behandeld met DAs als eerstelijnstherapie. In het medicatiecohort selecteerden we patiënten die voldeden aan de criteria van medicatieontwenning, wat aangeeft dat ze gevoelig waren voor DAs en normalisatie van PRL-niveau bereikten in behandelingsprocedures. Daarom werden patiënten met resistentie of intolerantie voor medicamenteuze therapieën uitgesloten van deze studie. Ons doel in deze studie was om de prognose in te schatten bij patiënten die verschillende interventies hadden aanvaard, dus het remissiepercentage op lange termijn was de enige meting. Verrassend genoeg toonden de resultaten van deze gepoolde analyse aan dat de remissiepercentages op lange termijn van het operatiecohort niet alleen significant hoger waren voor alle prolactinomen, maar ook voor respectievelijk microprolactinomen en macroprolactinomen. In onze studie is het remissiepercentage van 91% iets hoger dan eerder gerapporteerde chirurgische remissiepercentages van 82 tot 86% voor patiënten met microprolactinomen (41-44). Het remissiepercentage van 77% is vrijwel gelijk aan de gerapporteerde gegevens voor patiënten met macroprolactinomen, variërend van 48 tot 76% (45-47). Geen van beide studies in het operatiecohort toonde mortaliteit. Voorbijgaande diabetes insipidus, cerebrospinale vloeistof rhinorrhea, visusverlies en parese van de oculomotorische en abducens zenuw waren de belangrijkste morbiditeiten in lage frequenties. Postoperatieve hypocorticisme bij weinig patiënten werden ook geregistreerd in sommige studies. Hoewel het klinisch resultaat op lange termijn van hoofdzakelijk chirurgische therapieën aanzienlijk beter was dan van hoofdzakelijk DAs therapieën, vermeldden de meeste studies in ons chirurgiecohort de niet te verwaarlozen bijdrage van DA-behandeling voor patiënten met ongecontroleerde PRL-spiegel na de operatie, hetgeen de noodzaak aantoonde van een multi-therapeutische strategie in sommige gevallen. Gezien het feit dat bijna 10-20% van de patiënten niet reageert op DAs behandeling in termen van PRL normalisatie of de bijwerkingen niet verdraagt (48, 49), en dit deel van de patiënten werd uitgesloten van ons medicatie cohort, moeten de totale klinische remissie percentages bij patiënten behandeld met DAs als eerstelijns therapie nog lager zijn dan de resultaten in onze studie. Bovendien bewees een ander onderzoek het verband van hoge chirurgische remissiepercentages met preoperatieve RRL niveaus. Tweeënnegentig procent van de patiënten met preoperatieve PRL-spiegels < 100 ng/ml en 75% van de patiënten met preoperatieve PRL-spiegels tussen 101 en 200 ng/ml ervoeren een veelbelovende klinische prognose, terwijl slechts 37% van de patiënten met preoperatieve PRL-spiegels >200 ng/ml succesvolle chirurgische uitkomsten bereikten (50). In dit opzicht is het redelijk voor ervaren en handige neurochirurg om chirurgisch management aan te bevelen als primaire optie om een betere prognose op lange termijn te bereiken, vooral bij patiënten met microprolactinomen of lage preoperatieve PRL-spiegel. Het al dan niet handhaven van DAs moet afhangen van het postoperatieve PRL-niveau.

Recentelijk hebben enkele studies ook analyses uitgevoerd om het effect van twee strategieën op de totale behandelingskosten en de kwaliteit van leven voor patiënten met prolactinomen te vergelijken. Gegevens over de kosten-effectiviteitsanalyse toonden aan dat medicatie duurder en minder effectief was dan chirurgie bij jonge patiënten met microprolactinomen met een levensverwachting >10 jaar (51). Een andere studie voerde verder een gevoeligheidsanalyse uit en bewees dat chirurgie een meer kosteneffectieve behandeling was voor prolactinomen dan medisch beheer of een breed scala van kenmerken van patiënten (52). Ondertussen toonden andere studies aan dat chirurgisch behandelde patiënten een vergelijkbare kwaliteit van leven hadden in vergelijking met gezonde controles (53), terwijl de kwaliteit van leven verminderd is bij DAs behandelde patiënten, specifiek als gevolg van toegenomen angst en depressie (54, 55).

Limitaties

Limitatie van deze meta-analyse moet worden vermeld. Ten eerste, omdat er weinig studies zijn gepubliceerd die zich richten op de eerstelijns chirurgische behandeling van prolactinomen, was het aantal patiënten in het chirurgiecohort veel minder dan het medicatiecohort. Hoewel de remissiepercentages op lange termijn veel hoger zijn bij patiënten die chirurgisch zijn behandeld, is het mogelijk dat er sprake is van vertekening als gevolg van de relatief kleine steekproefgrootte, met name in de subgroep van macroprolactinomen. Publicatie bias kan ook bestaan uit de oorspronkelijke studies. Ten tweede waren de details van de postoperatieve toediening van DAs in het chirurgische cohort niet duidelijk, zodat het voor ons onmogelijk is om de exacte dosis en duurtijd te vergelijken in patiënten die DAs krijgen na operaties en in patiënten die DAs aanvaarden als eerstelijnsbehandeling. Deze kwesties benadrukken het belang om DA-behandeling versus transsfenoïdale chirurgie te evalueren met betrekking tot remissiepercentages op lange termijn, bijwerkingen van geneesmiddelen en chirurgische complicaties in een gerandomiseerde klinische studie bij patiënten met prolactinomen. Ten derde, omdat we de groep patiënten die intolerant of resistent zijn voor DAs therapieën in het medische cohort hebben uitgesloten, kunnen de lange termijn remissie percentages in onze studie niet de algemene remissie percentages weergeven. Algemene remissiepercentages bij patiënten met medicamenteuze behandeling zouden nog lager moeten zijn dan in onze studie. Ten vierde, hoewel we chirurgische interventie als eerste optie voor patiënten beschouwden, is er een gebrek aan standaardisatie van chirurgische indicatie in ons artikel. Verder onderzoek is gerechtvaardigd om dit soort informatie in detail te identificeren. Ten vijfde, vanwege de beperking van detailinformatie, werden prolactinomen alleen onderverdeeld in subgroepen van micro en macro. De definitie van reusachtige prolactinomen werd niet toegepast in deze studie, wat resulteert in het gebrek aan volledig begrip van dit soort invasieve prolactinomen. Verder onderzoek is nodig om de beste therapeutische strategie tegen reusachtige prolactinomen te illustreren.

Conclusie

Alles bij elkaar genomen, kan moderne transsfenoïdale chirurgie optimaal zijn in termen van lange-termijn remissie percentage en lijkt dus een redelijke alternatieve strategie, vooral bij patiënten met microprolactinomen. Bovendien wordt ook gemeld dat chirurgische ingrepen de economische kosten en de levenskwaliteit van de patiënten ten goede komen. Na de eerstelijns chirurgische behandeling moet de toediening van DAs worden overwogen op basis van de postoperatieve PRL spiegel om de beste klinische resultaten te bereiken.

Author Contributions

QM, JS, en QL bedachten en ontwierpen de experimenten. QM, JS, YL, en ML voerden de experimenten uit. YL, JW, en QM analyseerden de gegevens. QM, JW, JS, en WL schreven het manuscript. QL hield toezicht op het gehele werk. QM, JS, YL, JW, WL, ML, en QL gaven definitieve goedkeuring voor de te publiceren versie.

Funding

Dit werk werd ondersteund door subsidies van het National Key Technology Research and Development Program van het Ministerie van Wetenschap en Technologie van China (subsidienummer 2014BAI04B01) en de National Natural Science Foundation van China (subsidienummer 31771630).

Conflict of Interest Statement

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

Acknowledgments

Alle bijdragers aan deze studie zijn opgenomen in de lijst van auteurs.