Frontiers in Physiology

Introduction

Heart rate variability (HRV) analyse verschaft inzicht in de autonome regulatie en de interacties tussen sympatische en parasympatische zenuwstelsels. HRV beschrijft de variaties in hartslag in de tijd die van nature voorkomen in een gezonde toestand. Deze variaties weerspiegelen het vermogen van het organisme om zich voortdurend aan te passen aan interne en externe gebeurtenissen, om zo de homeostase te handhaven. Interessant is dat Chrousos en Gold (1992, p. 1245) stress gedefinieerd hebben als een “toestand van bedreigde homeostase”. Daarom is in de loop der jaren een afname van HRV verondersteld een toename van stress te weerspiegelen en HRV-analyse is in toenemende mate erkend als een van de methoden om stress te meten.

Een van de eenvoudigste HRV-metingen (SDNN) kwantificeert de standaardafwijking van de duur van normale RR-intervallen, d.w.z., hoe het interval tussen normale (sinus) R-pieken van opeenvolgende QRS’en op het elektrocardiogram (ECG) varieert in de tijd. Niettemin zijn er in de loop der jaren tal van wiskundige metrieken en benaderingen voor HRV-analyse ontwikkeld om meer en nauwkeuriger informatie uit HRV te extraheren (Shaffer en Ginsberg, 2017).

Tijddomein HRV-analyse is gericht op de variatie van de NN-intervallen (d.w.z. normale RR-intervallen) in de tijd. Naast de SDNN wordt in HRV-studies vaak gekeken naar het wortelgemiddelde kwadraat van opeenvolgende verschillen (RMSSD) of het percentage intervallen dat meer dan 50 ms (pNN50) of 20 ms (pNN20) verschilt van het vorige. Voor al deze HRV-metrieken in het tijdsdomein geldt dat hogere waarden een hogere variabiliteit weerspiegelen, die vaker voorkomt in een gezonde toestand.

Niet-lineaire of geometrische HRV-analyse kan worden uitgevoerd door de NN-intervallen uit te zetten op een Poincaré-plot, waarbij elk NN-interval wordt uitgezet ten opzichte van het vorige NN-interval (Golińska, 2013) en de standaardafwijking van de hoofdcluster van datapunten wordt gemeten in dwars- (SD1) of lengterichting (SD2). Metrics zoals de Cardiac Sympathetic Index (CSI) en de Cardiac Vagal Index (CVI) zijn ontwikkeld om de interacties tussen SD1 en SD2 weer te geven (Toichi et al., 1997). CSI gedraagt zich tegengesteld aan CVI, daarom wordt, in tegenstelling tot de meeste andere HRV metrieken, een hogere CSI geassocieerd met een lagere variabiliteit, d.w.z. een hogere stress. Andere geometrische meeteenheden zijn de driehoeksindex (TINN) en de HRV-index. Net als de SDNN geven deze twee parameters een maat voor de totale variabiliteit tijdens de opnameperiode. De TINN meet de genormaliseerde breedte van de basis van het histogram van de NN-intervallen (in verhouding tot de hoogste waarde van het NN-histogram) en de HRV-index is een verhouding tussen het aantal van alle NN-intervallen en het aantal NN-intervallen op het hoogste punt van het NN-histogram (genormaliseerd tot een bemonsteringsfrequentie van 128 waarden per seconde).

In frequentiedomeinanalyse worden verschillende banden van het ECG-vermogenspectrum geanalyseerd, alsmede hun interacties (tussen banden onderling en in verhouding tot het totale vermogen). Bij volwassenen zijn in eerdere studies vier frequentiebanden gedefinieerd die van belang zijn: Ultra-lage frequentie (ULF), Zeer-lage frequentie (VLF), Lage-frequentie (LF), en Hoge-frequentie (HF), waarvan elk geacht wordt een verschillende fysiologische oorsprong te hebben. ULF wordt in verband gebracht met circadiane oscillaties van de lichaamstemperatuur en renine-angiotensine regulatie; VLF wordt in verband gebracht met langere-termijn regulatie van thermoregulatie en hormonale mechanismen; LF wordt in verband gebracht met een mix van sympatische en vagale activiteit en baroreceptor activiteit en HF wordt in verband gebracht met vagale activiteit (Pomeranz et al., 1985). De definitie en betekenis van ULF en VLF bij baby’s is echter onvoldoende gedocumenteerd en wordt daarom in dit rapport buiten beschouwing gelaten. Hoewel absolute kwantificaties van het vermogen in HF- en LF-banden kunnen toenemen/afnemen, verwachten we dat LFn en HFn (die LF en HF genormaliseerd tot totaal vermogen zijn) zich bij normale hartgeleiding in de meeste gevallen in tegengestelde richting zullen gedragen. Daarom wordt verwacht dat HFn (dat parasympathische activiteit vertegenwoordigt) hoger zal zijn wanneer de fysiologische stress laag is, terwijl LFn naar verwachting hoger zal zijn wanneer de stress hoog is. Deze associaties zijn niettemin controversieel (von Rosenberg et al., 2017; Adjei et al., 2019) en de interpretatie van LF- en HF-bevindingen in real-life scenario’s vereist voorzichtigheid.

Heart rate variability analysis is uitgebreid geaccepteerd als een methode om autonome stoornissen te meten en wordt in toenemende mate onderzocht met betrekking tot de waarde ervan voor ziektestratificatie (Ahmad et al., 2009; Lees et al., 2018; Oliveira et al., 2018). Hoewel eerdere studies normatieve HRV-referentiewaarden hebben beschreven voor pasgeborenen in de eerste dagen (Mehta et al., 2002; Longin et al., 2005; Doyle et al., 2009; Makarov et al., 2010; Lucchini et al., 2019), ontbreken onderzoeken naar HRV gedurende de eerste uren na de geboorte. Deze studies hebben meestal slechts een paar minuten ECG opgenomen tijdens de eerste dag of beginnen pas na 12 uur en geen enkele heeft continue HRV-trends beschreven tijdens de eerste 24 uur van het leven.

Niettemin is het voor sommige aandoeningen, met name aandoeningen die optreden als gevolg van geboortecomplicaties en tijdgevoelige beslissingen vereisen, zoals neonatale encefalopathie, belangrijk om normale HRV-referentiewaarden onmiddellijk na de geboorte en hun trends gedurende de eerste 24 uur te beschrijven. Dergelijke vroege trends kunnen waardevolle informatie verschaffen over hoe een baby is hersteld van een geboortegerelateerde complicatie. Ons hoofddoel was het beschrijven van standaard referentiewaarden voor HRV trends gedurende de eerste 24 uur van het postnatale leven bij gezonde, voldragen zuigelingen. Als secundair doel onderzochten we welke (eventuele) klinische kenmerken of risicofactoren een hogere impact hebben op de HRV.

Materialen en Methoden

Studiepopulatie

We rekruteerden prospectief en opeenvolgend 150 gezonde termijnbaby’s uit het geboortecentrum, de arbeidsafdeling of de postnatale afdeling van het Queen Charlotte’s and Chelsea Hospital tussen augustus 2017 en januari 2019. We includeerden gezonde baby’s geboren bij 36 weken zwangerschapsduur of meer, na ongecompliceerde zwangerschappen, die in goede conditie geboren waren met een geboortegewicht tussen het 9e en 91e centiel. Baby’s die medicatie of fototherapie nodig hadden werden uitgesloten, als er perinatale maternale pyrexie was tijdens of binnen 48 uur na het begin van de bevalling, als er reanimatie nodig was bij of na de geboorte (intubatie, hartmassage of medicijnen) of als er intrapartum complicaties waren (maternale bloeding, placentale abruptie, pre-eclampsie of navelstrengprolaps). Onze studie omvatte alleen baby’s die goed waren bij de geboorte en daarom altijd bij hun moeders bleven.

Intrapartum en vroege postnatale zorg

De baby’s in onze studie werden ofwel in het geboortecentrum of op de arbeid afdeling geboren, op basis van de voorkeur van de moeder. Vrouwen die de voorkeur gaven aan een meer natuurlijke, minder gemedicaliseerde geboorte kozen voor door een vroedvrouw geleide zorg in het geboortecentrum. Een warm bad, aromatherapie, muziek, lachgas en diverse apparatuur zijn beschikbaar om deze vrouwen te helpen met de pijn van de bevalling om te gaan. Vrouwen die kozen voor epidurale analgesie kregen verloskundige zorg op de kraamafdeling. In beide omgevingen was de kamertemperatuur ingesteld op 24-25°C. Volgens de nationale richtlijnen worden baby’s die in goede conditie geboren zijn, direct na de geboorte aan de moeder gegeven en op de borst/abdomen gelegd voor huid-op-huid verzorging. Ze kunnen zachtjes worden schoongemaakt terwijl ze op de borst van de moeder liggen, en borst- of flesvoeding kan worden gegeven binnen 1 uur na de geboorte.

ECG Acquisition

Electrocardiogram opnames werden gestart zo snel mogelijk na de geboorte, na geïnformeerde schriftelijke toestemming van de ouders, die kon worden verkregen antenataal of postnataal. Deze studie werd goedgekeurd door een nationaal comité voor ethisch onderzoek (REC17/LO/0956) en door de plaatselijke afdeling voor onderzoek & ontwikkeling. De opnames werden gedurende minstens 6 uur voortgezet, maar konden op verzoek van de ouders of bij ontslag van de baby eerder worden onderbroken. We gebruikten een draagbare 2-inch ECG-recorder (Faros 180, Bittium, Oulu, Finland) met triple-electrode thoracale setup en een sampling rate van 500 Hz (figuur 1), die we eerder hadden getest. Zodra de opname was voltooid, werd het ECG-bestand geüpload naar CardiscopeTM HRV Analysis Software (Hasiba Medical, Graz, Oostenrijk) voor ECG en HRV analyse.

HRV-analyse

De variabiliteit van de hartslag in de tijd (lineair en niet-lineair) en frequentiedomeinen werd berekend voor elk 5-minuten segment van het ECG (niet-overlappende vensters). We gebruikten een minimale QRS-validiteit van 90%, wat betekent dat alle 5-min segmenten met minder dan 90% opeenvolgende QRS van goede kwaliteit werden uitgesloten van analyse. Gezien het ontbreken van internationale aanbevelingen voor HRV-analyse specifiek voor neonaten, waren onze methoden en gekozen metrics gebaseerd op een aanpassing van de beschikbare internationale richtlijnen (Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996; Schwartz et al., 2002) plus recente aanbevelingen voor HRV-onderzoek (Laborde et al., 2017) en een review van relevante HRV-studies bij neonaten tijdens de eerste levensdagen (Doyle et al., 2009; Goulding et al., 2015; Temko et al., 2015). De 16 HRV metrics die we kozen om te analyseren waren gebaseerd op deze referenties. Frequentieanalyse werd gedaan met Fourier-transformatie (Welch Periodogram) en we gebruikten gedetrendeerde en geïnterpoleerde (kubische spline) RR-intervaltijdreeksen. Op basis van bovenstaande literatuur hebben wij een LF-band van 0,04-0,20 Hz en een HF-band van 0,20-2,0 Hz gebruikt. Vervolgens analyseerden wij de genormaliseerde LF en HF, d.w.z. het aandeel van het vermogen in die bereiken in verhouding tot het totale spectrale vermogen. De lijst van HRV metrieken die in deze studie werden gerapporteerd en hun betekenis worden beschreven in Tabel 1.

Statistische analyse

Wij gebruikten Stata 15 (StataCorp, Austin, TX, Verenigde Staten) voor de statistische analyse. We beschreven HRV tijd trends met uurlijkse medianen en inter-kwartiel ranges en berekende de individuele gemiddelden voor de eerste 6 en 24 uur van het leven. Aangezien de ECG-opnamen op verschillende tijdstippen konden beginnen en eindigen, onze gegevens onevenwichtig waren, d.w.z. dat we niet voor alle deelnemers exact hetzelfde aantal metingen hadden, werden veranderingen in HRV in de tijd geanalyseerd met multi-level mixed effects regressie met autoregressieve covariantie of met behulp van paarsgewijze toetsen indien zes uurgemiddelden werden vergeleken. De relevantie van klinische variabelen werd ook getest met multi-level mixed effects regressie met autoregressieve covariantie en subgroep vergelijkingen werden uitgevoerd met behulp van proporties/gemiddelde vergelijkingstesten voor de significante klinische variabelen. Aangezien de meeste trends niet lineair waren en ten minste één deflexie vertoonden, gebruikten wij een kwadratische term voor de tijdsvariabele in het regressiemodel. We log-transformeerden HRV-variabelen die niet normaal verdeeld waren om normale residuen te garanderen.

Resultaten

Tussen september 2017 en januari 2019 screenden we 511 baby’s waarvan er 360 in aanmerking kwamen en 151 niet. Van die 360 baby’s verzochten 201 moeders/vaders ons om later of op een ander geschikt moment terug te komen, wat uiteindelijk het maximale wervingsvenster overschreed of onmogelijk werd om te werven omdat apparatuur in gebruik was. Van de 159 moeders/vaders die volledig over de studie werden geïnformeerd, weigerden er 9 en gaven 150 geïnformeerde schriftelijke toestemming. Van deze 150 deelnemers, startten 7 met ECG-opnames na 24 uur. Kenmerken van de steekproef worden gerapporteerd in Tabellen 2, 3. In totaal kregen we 1858 uur en 55 minuten ECG-registratie vanaf een mediane (IQR) leeftijd van 2 uur 46 minuten (3 uur 6 minuten), minimaal 1 minuut na de geboorte, maximaal 52 uur 23 minuten. Niet alle baby’s startten de ECG-opname op hetzelfde tijdstip, noch duurden alle opnames even lang. Figuur 2 toont het aantal geldige opnamen en baby’s per tijdstip.

HRV Values Over Time

Tijdens de eerste 6 uur postnatale leeftijd waren de mediane (IQR) waarden HR 122 (15,9), SDNN 27,5 (13,2), RMSSD 18,32 (11,42), SD1 13.6 (7,7), SD2 36,2 (17,8), SDSD 18,8 (11,4), CVI 2,7 (0,4), CSI 2,6 (1,2), pNN20 14,8 (15,2), pNN50 1,7 (2.5) HFn 40,4 (16,9) LFn 57,7 (17,8) Totaal vermogen 751 (835), TINN 226 (144) HRV Index 5,9 (2,3) Parseval 0,7 (0,2). Negen van deze HRV-metrieken (inclusief hartslag) veranderden significant in de tijd (HR p < 0,01; SDNN p = 0,01; SD2 p < 0,01; CSI p < 0,01; HFn p = 0,03; LFn p < 0,01;Totaal vermogen p < 0,01; HRV Index p = 0,01; Parseval Index p = 0,03), gecorrigeerd voor relevante klinische variabelen. Een meer uitgesproken variatie werd waargenomen gedurende de eerste 6 uur van het postnatale leven. Alleen de hartslag en LFn veranderden tussen 6 en 12 uur en alleen de hartslag veranderde tussen 12 en 18 uur (Bonferroni aangepaste p-waarden: 0,03, < 0,01 en < 0,01, respectievelijk). Deze metrieken vertoonden een toenemende HRV tijdens de eerste 6 uur, gevolgd door een lichte daling tot 12 uur vanaf welk punt HRV stabiel bleef (tabel 4). Uurlijkse trends uitgedrukt door mediaan en interkwartiel bereiken worden gepresenteerd in figuur 3. HRV trends in de tijd werden onafhankelijk beïnvloed door zwangerschapsduur, verminderde foetale bewegingen, cardiotocografie (CTG) classificatie, maternale chronische of zwangerschap geïnduceerde ziekte en het optreden van complicaties bij de bevalling. We onderzochten de onderlinge afhankelijkheid van alle HRV metrieken met een correlatiematrix (figuur 4), waar we benadrukken (a) de gelijkenis tussen tijd-domein metrieken en (b) de trend in de richting van symmetrie tussen HFn en LFn en CSI en CVI.

Effect van Klinische Factoren

Naast leeftijd (tijdstip geboorte), toonde univariabele multi-level mixed effects regressie aan dat HRV metrieken werden beïnvloed door zwangerschapsduur, verminderde foetale bewegingen, CTG, maternale ziekte en bevallingscomplicaties. Na correctie voor deze variabelen bleef de variatie in de tijd van de bovengenoemde zeven HRV metriek statistisch significant. HFn en Parseval Index vertoonden ook significante veranderingen. Hoewel pariteit geen onafhankelijke voorspeller was bij univariabele regressieanalyse, zagen we in de subgroep van spontane vaginale bevallingen een consistente trend naar een hogere HRV voor primipara’s in vergelijking met multipara’s.

Verminderde foetale bewegingen

Minderde foetale bewegingen werden consistent geassocieerd met lagere HRV-waarden voor alle meeteenheden, behalve voor CSI (dat zich in de tegenovergestelde richting gedraagt, d.w.z., het resultaat is concordant). Dergelijke verschillen tussen subgroepen waren alleen statistisch significant voor CSI (p = 0,001), pNN20 (p = 0,045) en Parseval Index (p = 0,047) trends. Figuur 5 toont de trends van deze drie metriekwaarden in de tijd, in vergelijking met de hartslag. Dit ondanks geen significante verschillen tussen subgroepen, anders dan de gemiddelde graviditeit, die HRV niet onafhankelijk voorspelde (Tabel 5). De associaties met CSI en pNN20 bleven significant na correctie voor zwangerschapsduur, tijd na de geboorte, CTG-classificatie, aanwezigheid van chronische ziekte van de moeder of complicaties bij de bevalling (Tabel 6). De subgroep met verminderde foetale bewegingen had een lagere gemiddelde HRV gedurende de eerste 6 uur, hoewel deze verschillen niet statistisch significant waren.

Cardiotocografie

Er was een significant verband tussen CTG-bevindingen en HRV-trends in de tijd voor CSI (p = 0,03), LFn (0,01), en HFn (p = 0,02), dat statistisch significant bleef na correctie voor verminderde foetale bewegingen, zwangerschapsduur, tijd na de geboorte, aanwezigheid van chronische ziekte van de moeder of door de zwangerschap veroorzaakte ziekte of complicaties bij de bevalling. Niettemin hebben we, gezien het kleine aantal voorvallen in elke CTG-classificatie, ook het 6 uursgemiddelde in deze subgroepen vergeleken. CSI in de bradycardie-subgroep was significant verschillend van de groepen “normaal”, “variabele vertraging” en “overig” (Bonferroni-gecorrigeerde p-waarden: respectievelijk 0,02, 0,03 en 0,04), maar geen andere groepsverschillen waren statistisch significant. HFn was alleen verschillend tussen de subgroepen “bradycardie” en “variabele vertraging” (p = 0,03) en LFn varieerde niet tussen de verschillende CTG-subgroepen.

Maternale chronische of door zwangerschap veroorzaakte ziekte

In onze steekproef hadden 104 (69%) vrouwen geen chronische ziekte of door zwangerschap veroorzaakte ziekte, 20 (13%) hadden geïsoleerde diabetes mellitus of zwangerschapsdiabetes, 7 (3%) hadden schildklierziekte, 1 (0,7%) had hypertensie en de rest had andere aandoeningen, waaronder combinaties van de bovenstaande (tabel 3). Maternale chronische of door de zwangerschap veroorzaakte ziekte was significant geassocieerd met niet-gecorrigeerde HRV trends hoewel dit alleen statistisch significant bleef voor Parseval Index (p = 0,03) na correctie voor klinische confounders. Bij binaire analyse hadden baby’s van moeders met zwangerschap/chronische ziekte geen verschillende gemiddelde Parseval Indexen, noch tijdens de eerste 6 uur (p = 0,98), noch tijdens de 24-uurs periode (p = 0,29). De ziektegroep met de laagste Parseval Index was schildklierziekte.

Events During Labor and Delivery

Alle baby’s in onze studie werden geboren na ongecompliceerde zwangerschappen en bevallingen en werden in goede conditie geboren. Niettemin waren er 13 geboorten met een van de volgende gebeurtenissen: meconium bevlekte liquor (11), circulaire cervicale navelstreng (1), verlengde 2e fase van de bevalling (1) en schouderdystocie (1, in aanvulling op meconium). CSI trends over 24 uur waren significant geassocieerd met de aanwezigheid van enige arbeid en bevallingsgebeurtenissen voor (p = 0,04) maar niet na correctie voor confounders (p = 0,42).

Hoewel de bevallingswijze HRV waarden niet onafhankelijk voorspelde, hadden baby’s geboren via instrumentele bevalling lagere 24-uurs HFn en hogere 24-uurs CSI dan baby’s geboren via natuurlijke vaginale bevalling. Dit ondanks geen significante verschillen tussen andere relevante klinische variabelen, met uitzondering van Apgar Score bij 1-min en veelvuldigheid van de zwangerschap die de HRV niet onafhankelijk voorspelden (Tabel 7).

Discussie

Dit is de eerste studie die vroege postnatale continue HRV trends beschrijft bij gezonde termijn baby’s in de onmiddellijke postnatale periode. Het identificeren van deze drempels en trends was belangrijk omdat we nu weten dat HRV analyse en interpretatie in de vroege postnatale periode tijdsafhankelijk is, d.w.z., wat normaal is op 1-6 uur leeftijd kan niet normaal zijn op 12-18 uur leeftijd. Dit zal clinici en onderzoekers in staat stellen om de verschillen in HRV tussen gezonde en zieke zuigelingen in de onmiddellijke postnatale periode nauwkeuriger te onderzoeken. Het hebben van nauwkeurige referentiewaarden voor de onmiddellijke postnatale periode betekent ook dat we nu beter toegerust zijn om vroegtijdige waarschuwingssystemen te ontwikkelen op basis van HRV-analyse.

Er zijn enkele mogelijke redenen voor de veranderingen die we waarnamen in de eerste 6 uur na de geboorte. Aangezien de geboorte eerder is beschreven als een stressvolle gebeurtenis voor baby’s (Peebles et al., 1994; Aldrich et al., 1996), is het mogelijk dat de verbeterende HRV in de eerste uren het einde van het stressor-effect weerspiegelt (d.w.z., het einde van de geboorte). Deze parasympatische opleving zou kunnen optreden omdat het sympatische zenuwstelsel tijdelijk de parasympatische activiteit kan onderdrukken, die stopt zodra de stressperiode voorbij is. Vanuit een ander perspectief rapporteerden Reyes-Lagos et al., 2015 een hogere maternale HRV tijdens de bevalling dan tijdens het derde trimester en Musa et al., 2017 beschreven een toename van LFn en HFn door cervixdilatatie tijdens de bevalling. Als de foetale HRV de maternale HRV volgt, zou dit in plaats daarvan suggereren dat de geboorte een periode van bijzonder hoge HRV kan vertegenwoordigen die de goede aanpassing aan fysiologische uitdagingen weerspiegelt, bij gezonde baby’s. Ten slotte is het ook mogelijk dat de veranderingen in HRV waargenomen tijdens de eerste uren een gedeeltelijke uitdrukking zijn van de HRV-rijping die optreedt met de leeftijd (Fyfe et al., 2015).

We hebben HRV-bevindingen beoordeeld die zijn gerapporteerd in andere neonatale en foetale studies met de bedoeling om dergelijke waarden te vergelijken met die in onze studie, maar gezien de verschillen in metriek en acquisitie en duur voor opnames, was dit zeer uitdagend. De HRV waarden die wij waarnamen in de eerste 6-12 uur waren vergelijkbaar (iets hoger) met die gerapporteerd door Doyle et al. (2009) in actieve slaap gedurende de eerste 12 uur van het leven en Lucchini et al., 2019 op 12-84 uur en lager dan die gerapporteerd op oudere leeftijden, d.w.z., 24-168 uur (door Mehta et al., 2002; Longin et al., 2005; Makarov et al., 2010). Baby’s in onze studie hadden SDNN-waarden gedurende de eerste 6 uur die vergelijkbaar (iets hoger) waren met die bij voldragen foetussen (Brändle et al., 2015; Schneider et al., 2018), wat werd verwacht, gezien de langere opnameduur en de toenemende zwangerschapsduur. Het hebben van vergelijkbare HRV voor en na de geboorte ondersteunt de theorie dat geboorte, bij gezonde baby’s, geassocieerd is met een goede HRV stabiliteit.

We observeerden meer inter-subject dan within-subject variabiliteit over alle HRV metrics. Dit benadrukt dat HRV-analyses niet alleen moeten worden geïnterpreteerd op basis van referentiewaarden, maar ook rekening moeten houden met de veranderingen en vooruitgang ten opzichte van individuele uitgangswaarden. In feite, terwijl we konden uurlijkse HRV veranderingen waar te nemen tijdens de eerste 6 uur van de leeftijd, zouden we niet in staat zijn geweest om dergelijke variatie te detecteren als we hadden alleen toegezegd om een enkel tijdstip of gemiddelde te analyseren. Het volgen van dergelijke trends kan verder inzicht verschaffen over hoe een zuigeling herstelt van de geboorte in geval van een gecompliceerde bevalling of noodinterventie. Het feit dat HRV-metrics significant geassocieerd waren met verminderde foetale bewegingen, abnormale CTG, maternale chronische of door zwangerschap veroorzaakte ziekte en complicaties bij de bevalling benadrukt inderdaad de waarde van HRV-analyse als een maat voor algeheel welzijn.

De associatie tussen HRV en foetale bewegingen is eerder gerapporteerd door Brändle et al. (2015) met behulp van foetale biomagnetografie. In hun studie waarin de gedragstoestand werd beoordeeld op basis van bewegingen, die gezonde foetussen van 24 tot 41 weken omvatte, namen HRV-metrics (maar niet Entropy) toe van rustige slaap naar actieve slaap en van actieve slaap naar wakkere toestand, voor alle zwangerschapsleeftijden. In feite hadden Nijhuis et al. (1982) al een foetale bewegingsclassificatie voorgesteld op basis van foetale HRV, oogbeweging en lichaamsbeweging.

Vorige auteurs hebben verschillen gevonden in HRV-waarden bij verschillende bevallingswijzen. Kozar et al. (2018) rapporteerden lagere HFn en hogere LFn bij baby’s geboren via een keizersnede dan bij baby’s vaginaal geboren. Het is mogelijk dat hun bevinding verband houdt met het gebruik van Thiopental voor algemene anesthesie (GA) bij al hun electieve sectio’s (Riznyk et al., 2005; Tsuchiya et al., 2006) in plaats van met de bevallingsmodus, terwijl er in onze studie geen GA werd gebruikt. Onze interpretatie is dat HRV een verschil tussen bevallingswijzen zal aangeven als er een verschil in welzijn is, daarom zou dit in onze studie geassocieerd zijn met het gebruik van instrumenten tijdens de bevalling wegens moeilijke extractie.

Limitaties

We hebben de slaaptoestand van de gerekruteerde baby’s tijdens de eerste 24 uur na de geboorte niet onderzocht. Het is onwaarschijnlijk dat baby’s binnen enkele uren na de geboorte een circadiaan ritme hebben ontwikkeld en vaak volgen pasgeborenen in plaats daarvan ultradiane ritmen (Mirmiran et al., 2003). Niettemin is het mogelijk dat de licht dalende trend die we waarnamen in de tweede helft van de 24-uurs opnames een groter aandeel van baby’s weerspiegelt die slapen of in een rustiger toestand verkeren. We hebben enkele gezonde baby’s in onze studie opgenomen van wie de moeder een chronische of door de zwangerschap veroorzaakte ziekte had. Men zou kunnen aanvoeren dat het opnemen van deze gevallen onze definitie van gezonde pasgeborenen en gezonde neonatale HRV in het gedrang brengt. Het feit dat er geen significante verbanden waren tussen een HRV metriek en pH of base-overschot of Apgar score toont aan dat onze steekproef inderdaad gezond was, aangezien alle baby’s in onze studie in goede conditie geboren werden en geen enkel type van onderzoek of behandeling nodig hadden. Ons doel was het hele spectrum van bevallingen te vertegenwoordigen die vanuit pragmatisch oogpunt als “gezond” worden beschouwd en klinisch worden behandeld (d.w.z. alle “laag-risico” en “ongecompliceerde” bevallingen). Het opnemen van deze baby’s was dus een belangrijke stap om mogelijke “variaties van normaal” aan te pakken en om onze dataset te verrijken. Evenzo hebben wij mogelijke verschillen in HRV in verschillende subgroepen onderzocht (volgens klinische variabelen zoals beschreven in Tabel 2). Het is belangrijk te verduidelijken dat onze studie niet gericht was op, of niet voldoende capaciteit had om mogelijke verschillen tussen deze subgroepen in detail te onderzoeken en dat voorzichtigheid geboden is bij het interpreteren van onze bevindingen. Desalniettemin zijn wij van mening dat het onderzoeken van deze associaties van belang zal zijn voor zorgteams in de verloskundige en perinatale/neonatale zorg.

Conclusie

Wij hebben de vroege postnatale referentiewaarden voor HRV metriek bij gezonde termijn zuigelingen beschreven, die nog niet eerder waren bereikt. HRV verandert significant gedurende de eerste levensdag, vooral gedurende de eerste 6 uur, waarin het een korte stijging lijkt te vertonen gevolgd door normalisatie. De significante correlaties tussen HRV en klinische risicovariabelen ondersteunen de hypothese dat HRV een goede indicator is van het algemeen welzijn van een baby en gevoelig is om geboorte-gerelateerde stress op te pikken en de oplossing ervan in de tijd te volgen.

Gegevensbeschikbaarheid

De ruwe gegevens die de conclusies van dit manuscript ondersteunen, zullen door de auteurs, zonder onnodig voorbehoud, beschikbaar worden gesteld aan elke gekwalificeerde onderzoeker.

Ethiekverklaring

Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de aanbevelingen van de United Kingdom Health Research Authority en de GCP ICH met schriftelijke geïnformeerde toestemming van alle proefpersonen. Alle proefpersonen gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Het protocol werd goedgekeurd door het London Chelsea Research Ethics Committee.

Author Contributions

VO ontwierp de studie, verzamelde, analyseerde en interpreteerde de gegevens, schreef het eerste concept en leidde de ontwikkeling van het manuscript. WvR heeft bijgedragen aan de analyse en interpretatie van de gegevens en heeft kritische input geleverd voor de ontwikkeling van het manuscript. PM en TA hebben bijgedragen aan de interpretatie van de gegevens en hebben kritische input geleverd voor de ontwikkeling van het manuscript. JM heeft bijgedragen aan de opzet van de studie en de interpretatie van de gegevens, de werving van patiënten en de gegevensverzameling. VS heeft bijgedragen aan het management van de studie en de werving. DM hield toezicht op alle aspecten van HRV analyse en interpretatie en leverde kritische input voor het ontwikkelen van het manuscript. ST bedacht het idee en ontwierp de studie, hield toezicht op alle aspecten van de studie en leidde de ontwikkeling van het manuscript.

Funding

VO werd gefinancierd door de NIHR ICA Doctoral Research Fellowship. PM werd gefinancierd door de MRC Doctoral Research Fellowship. De geuite meningen zijn die van de auteur(s) en niet noodzakelijk die van het NIHR of het Ministerie van Volksgezondheid.

Conflict of Interest Statement

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

Acknowledgments

We willen graag alle ouders bedanken die toestemming hebben gegeven voor deelname van hun baby’s aan deze studie en de heer Paul Basset (medisch statisticus) voor zijn steun bij de statistische analyse van de gegevens die in dit manuscript zijn opgenomen.