Hemodynamische en koortswerende effecten van paracetamol, metamizol en dexketoprofen bij patiënten in kritieke toestand | Medicina Intensiva

Inleiding

Koorts komt vaak voor bij patiënten in kritieke toestand en wordt bij 90% van alle septische patiënten waargenomen.1,2 Een koortsaanval kan een infectieuze of niet-infectieuze oorzaak hebben. Longontsteking, sinusitis en bacteriëmie (primair of katheter-gerelateerd) zijn de meest voorkomende infectieuze oorzaken van koorts, terwijl de niet-infectieuze oorzaken kanker, geneesmiddelen, transfusies en allergische reacties zijn.3

De initiële behandeling van koorts omvat de behandeling van de oorzaak en de toediening van koortsverlagende geneesmiddelen. Koortswerende middelen zijn doeltreffend om de temperatuur te verlagen, maar kunnen belangrijke neveneffecten hebben.4 Dergelijke geneesmiddelen mogen niet routinematig op de Intensive Care Unit (ICU) worden gebruikt. De risico’s en voordelen moeten bij elke koortsaanval afzonderlijk worden beoordeeld. Paracetamol is eenvoudig toe te dienen en is veilig, met een hoge therapeutische index en een laag risico op bijwerkingen in de vorm van nier-, gastro-intestinale of hematologische stoornissen.5 Metamizol wordt op zijn beurt gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van postoperatieve pijn en koorts. Dexketoprofen is een wateroplosbaar zout van ketoprofen, een dextrorotair enantiomeer dat behoort tot de groep van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s). Het wordt gebruikt als analgeticum en ontstekingsremmer, en is in vitro een van de krachtigste remmers van de prostaglandinesynthese.6 Tot op heden is het antipyretische effect van dexketoprofen alleen beschreven in diermodellen.7 Dit geneesmiddel is vergeleken met andere NSAID’s bij de behandeling van postoperatieve pijn. Het lijkt beter verdragen te worden dan andere NSAID’s,8 maar het antipyretische effect en het hemodynamische profiel bij kritieke patiënten zijn niet beschreven.

De huidige studie vergelijkt de antipyretische en hemodynamische effecten van paracetamol, metamizol en dexketoprofen – de belangrijkste geneesmiddelen die gebruikt worden om koorts bij kritieke patiënten te behandelen.

Patiënten en methoden

Een prospectieve observationele studie werd uitgevoerd op de ICU met 16 bedden van een universitair ziekenhuis tussen 2005 en april 2007, waarbij 150 patiënten werden betrokken met een episode van koorts (meer dan 38°C) die de toezichthoudende arts besloot te behandelen met een van de drie geneesmiddelen die voor dit doel op de afdeling werden gebruikt. Elke patiënt werd slechts één keer in het onderzoek opgenomen. Het besluit tot behandeling werd bij elke patiënt genomen op basis van de klinische gevolgen van koorts: tachypneu, tachycardie, veranderingen in de bloeddruk en verhoogde produktie van kooldioxide of zuurstofverbruik. De koortswerende behandelingen die gewoonlijk in onze eenheid worden gebruikt zijn paracetamol 1000mg, metamizol 2000mg en dexketoprofen 50mg – alle toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten. Een ethische commissie van ons ziekenhuis keurde de studie goed zonder dat geïnformeerde toestemming nodig was. De volgende variabelen werden gecontroleerd op de basislijn (onmiddellijk voor het begin van de behandeling) en 30, 60 en 120minuten na infusie van het geneesmiddel: axillaire temperatuur, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk, gemiddelde bloeddruk (MBP), hartslag (HR) en zuurstofsaturatie (SatO2) gemeten door pulsioximetrie. De temperatuur werd 180minuten na de infusie van het geneesmiddel gecontroleerd om een daling van ten minste 1°C vast te stellen. De bloeddruk werd geregistreerd met behulp van een invasief systeem bij de patiënten bij wie reeds een dergelijk systeem aanwezig was, gebaseerd op een femorale of radiale arteriële katheter, en niet-invasief met behulp van een digitale arm sfygmomanometer in de rest van de gevallen. Het drukmeetsysteem van een bepaalde patiënt werd niet gewijzigd in de loop van de verschillende metingen. Diurese werd geregistreerd vanaf de basislijn en tot 120 minuten. Ook werden de eisen met betrekking tot vasopressoren, vasodilatoren en vochttherapie vóór de behandeling en gedurende 120 minuten na de infusie gedocumenteerd. Evenzo werd de SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II9 geregistreerd bij opname, samen met de reden voor opname en de noodzaak voor mechanische ventilatie (MV) op het moment van de studie.

De steekproefgrootte berekend om een daling van 1°C in temperatuur te detecteren was 50 patiënten per groep, met een type I fout van 5% (α=0,05) en een statistische power van 80% (β=0,20). De patiënten werden in de studie opgenomen totdat de toegewezen 50 proefpersonen per groep waren bereikt. De kwantitatieve variabelen werden onderworpen aan een variantieanalyse (ANOVA), terwijl de chi-kwadraattest werd gebruikt voor de analyse van de kwalitatieve variabelen. Er werd een twee-factoren ANOVA gebruikt met het algemene lineaire model (GLM). De factoren waren: tijd (begin van de studie, 30, 60 en 120minuten), behandeling (paracetamol, metamizol en dexketoprofen) en hun interactie, die zou dienen om de vraag te beantwoorden of de evolutie van de behandelingen verschilde in de loop van de follow-up. Waar nodig werd een post hoc analyse uitgevoerd. Bovendien werd ANOVA gebruikt om de daling van MBP met elke behandeling te vergelijken vanaf de basislijn en tot 120minuten. Statistische significantie werd geacht bij p

0.05. Het statistisch pakket SPSS versie 14.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) werd steeds gebruikt.Resultaten

Van de 150 bestudeerde patiënten waren er 102 mannen (68%) en 48 vrouwen (32%). De gemiddelde leeftijd was 58±16 jaar (range 19-86). De SAPS II score was 42,4±13,4. Elke groep (paracetamol, metamizol en dexketoprofen) omvatte 50 patiënten. De demografische kenmerken zijn weergegeven in tabel 1. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen voor een van deze variabelen. Alle ingeschreven patiënten voltooiden de studie.

Temperatuur

Wij registreerden een significante temperatuurdaling van ten minste 1°C na 180minuten bij 38 patiënten die werden behandeld met dexketoprofen (76%), bij 36 die werden behandeld met metamizol (72%) en bij 20 die werden behandeld met paracetamol (40%) (p

0,001). Bij 37% van de patiënten werd na 180minuten geen daling van ten minste 1°C waargenomen. Fig. 1 toont de gemiddelde temperatuurdaling in elke groep op de vier tijdstippen, terwijl tabel 2 het gemiddelde en de standaardafwijking van de temperatuurdaling voor elk geneesmiddel en op elk van de bestudeerde tijdstippen weergeeft. Er werd een significante temperatuurdaling geregistreerd in de loop van de tijd, maar er waren geen interacties tussen de drie verschillende therapieën in de loop van de tijd – d.w.z. geen van de behandelingen verlaagde de lichaamstemperatuur meer dan de rest op elk van de tijdstippen.

>

Negenendertig van de 150 patiënten (26%) kregen vasoconstrictoren tijdens de koortsepisode: 15 in de paracetamolgroep (38,5%), 9 in de metamizolgroep (23%) en 15 in de dexketoprofengroep (38,5%). Van deze 39 patiënten kreeg er één in de paracetamolgroep adrenaline, één in de metamizolgroep dopamine, en de rest kreeg allemaal noradrenaline in de doses die nodig waren om de gemiddelde bloeddruk boven 65 mmHg te houden. Na het begin van de koortswerende behandeling was bij 10 van de 15 met paracetamol behandelde patiënten (66%), waaronder de patiënt die adrenaline kreeg, een verhoging van de dosis vasoconstrictor nodig. Zeven van de 9 patiënten in de metamizolgroep (77%) en 12 van de 15 patiënten in de dexketoprofengroep (80%) hadden een verhoging van de noradrenalinedosis nodig. Vasopressorbehandeling werd gestart om de systemische bloeddruk op peil te houden bij 7 patiënten: één in de paracetamolgroep, twee in de metamizolgroep en vier in de dexketoprofengroep. Achtentwintig van de 150 patiënten (18,7%) kregen vasodilatoren in continue infusie met nitroprussiaat of labetalol: 10 in de paracetamolgroep (35,7%), 11 in de metamizolgroep (39,3%) en 7 in de dexketoprofengroep (25%). De vasodilatordosering moest worden verlaagd bij 6 van de 10 patiënten die met paracetamol werden behandeld (60%), bij 9 van de 11 patiënten die met metamizol werden behandeld (81,8%) en bij 5 van de 7 patiënten die met dexketoprofen werden behandeld (71,4%). Bij 7 van de patiënten die vasodilatoren kregen, moest de behandeling worden opgeschort: drie in de paracetamolgroep, drie in de metamizolgroep en één in de dexketoprofengroep. Geen van deze patiënten hoefde een behandeling met vasoconstrictoren te starten. Er waren geen statistisch significante verschillen in de behoefte aan vasoconstrictorverhogingen of voor een verlaging van de vasodilatordosis tussen de groepen, en bij alle patiënten werd ernaar gestreefd de gemiddelde bloeddruk boven 65mmHg te houden.

Vijftien van de 150 patiënten (10%) hadden vochttherapie nodig tijdens de behandeling met antipyretica, om een te sterke daling van de bloeddruk te voorkomen. Vier patiënten in de paracetamolgroep, 5 in de metamizolgroep en 6 in de dexketoprofengroep hadden de toediening nodig van 250-500 ml kristalloïden, toegediend gedurende 30 minuten na het vaststellen van de bloeddrukdaling.

Twintig patiënten leden aan acuut nierfalen en hadden hemodialyse nodig vóór de antipyretische behandeling: 8 in de paracetamolgroep, 5 in de metamizolgroep en 7 in de dexketoprofengroep. Na de behandeling met antipyretica hadden in totaal 5 extra patiënten hemodialyse nodig: vier in de paracetamolgroep en één in de dexketoprofen-groep. Geen van de patiënten werd tijdens de studie aangesloten op het dialysesysteem.

Discussie

De belangrijkste bevindingen van deze observationele studie waren dat paracetamol de beste van de drie bestudeerde geneesmiddelen bleek te zijn in termen van een geringere vermindering van MBP. Paracetamol bleek echter slechts bij minder dan de helft van de patiënten in staat de temperatuur na 180minuten met ten minste 1°C te verlagen. Deze bevindingen suggereren dat paracetamol het middel van keuze kan zijn bij de behandeling van een koortsepisode wanneer de patiënt hemodynamisch instabiel is, hoewel een significante verlaging van de temperatuur onwaarschijnlijk is. Bij patiënten onder hemodynamisch stabiele omstandigheden zouden metamizol of dexketoprofen de eerste keuze kunnen zijn voor het verlagen van de temperatuur, vanwege het grotere succespercentage van deze geneesmiddelen in vergelijking met paracetamol. Bij de patiënten bij wie de temperatuur niet daalde (37%), weten we niet wat het verloop zou zijn geweest zonder de toediening van koortswerende behandeling.

Hoewel fysieke koelingsmaatregelen effectief zijn in het verlagen van de huidtemperatuur wanneer de fysiologische thermoregulatiemechanismen zijn veranderd, verlagen dergelijke maatregelen niet de temperatuurinstelling van het thermoregulatoir centrum, en kunnen ze bovendien het ongemak en de metabole stress verhogen bij niet-gesedeerde koortsige patiënten.10

Onze studie werd uitgevoerd met drie veelgebruikte geneesmiddelen: paracetamol, metamizol en dexketoprofen. In een aantal studies in de literatuur zijn temperatuursveranderingen en de hemodynamische effecten van geneesmiddelen die voor de behandeling van koorts worden gebruikt, met elkaar vergeleken. De koortswerende effecten van metamizol en paracetamol zijn elders beschreven.11-15 Poblete et al.14 vonden dat paracetamol en metamizol geen klinisch significante temperatuurverlagingen teweegbrengen bij patiënten in kritieke toestand met koorts, in vergelijking met het nemen van fysieke koelingsmaatregelen. Gozzoli et al.16 vergeleken echter dezelfde geneesmiddelen, d.w.z. metamizol en paracetamol, met fysieke maatregelen bij de behandeling van koorts, en stelden vast dat alle drie behandelingen de temperatuur evenveel deden dalen. Net als in onze studie concludeerden deze auteurs dat metamizol niet moet worden beschouwd als het antipyretische middel van eerste keuze bij hemodynamisch instabiele patiënten, en dat paracetamol in dergelijke gevallen de voorkeur verdient. De discrepanties tussen de studies van Poblete en Gozzoli zijn waarschijnlijk te wijten aan het kleine aantal bestudeerde patiënten in elke groep: 20 in de eerste en 30 in de tweede. Oborilová et al.11 bestudeerden op hun beurt 254 koortsepisoden, hoofdzakelijk bij hemato-oncologische patiënten die werden behandeld met metamizol, diclofenac en paracetamol. Zij stelden vast dat al deze geneesmiddelen een significant koortswerend effect hadden, hoewel metamizol beter bleek te zijn dan paracetamol in het verbeteren van het met koorts gepaard gaande ongemak van de patiënt. Deze studie omvatte echter geen kritische patiënten en anderzijds, aangezien het hier om hemato-oncologische patiënten ging, zouden de immuunveranderingen veroorzaakt door de tumorziekte of door de geassocieerde behandeling de temperatuurwaarden beïnvloed kunnen hebben.

In onze studie verlaagden alle drie geneesmiddelen het MBP. Van de 39 patiënten die met een vasoconstrictor werden behandeld, had een groot percentage in elke groep een verhoging van de dosis nodig, en bij 7 patiënten moest een vasoconstrictorbehandeling worden gestart. Van de in totaal 28 patiënten die vasodilatoren kregen toegediend, moest de dosis bij een groot deel van de patiënten worden verlaagd en bij 7 van de 28 patiënten worden opgeschort. Bij deze groep patiënten kan het hypotensieve effect van de antipyretica zijn versterkt door de gelijktijdige infusie van een vaatverwijdend middel. Aangezien het echter om een laag percentage patiënten ging, met een homogene verdeling over alle behandelingsgroepen, vermoeden wij dat dit effect weinig relevant is voor het eindresultaat. Ondanks deze hemodynamische veranderingen werd de diurese niet gewijzigd gedurende de 120 minuten van follow-up. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met die van anderen, waarbij metamizol een significante daling van de MBP teweegbracht in vergelijking met paracetamol. Bij gebruik van metamizol, ketorolac en paracetamol als behandeling tegen postoperatieve pijn bij patiënten in kritieke toestand, meldden Avellaneda et al.17 een daling van de radiale bloeddruk in alle drie de behandelingsgroepen, terwijl Hoigné et al.18 een significante daling van de systolische druk registreerden bij patiënten die met metamizol werden behandeld.

Cruz et al.15 beschreven ook een daling van de MBP en van andere hemodynamische variabelen na de toediening van metamizol of paracetamol bij 60 patiënten met koorts. In het geval van hypotensie geïnduceerd door metamizol, werd dit verklaard door het ontspannende effect van het geneesmiddel op de gladde spiercellen, resulterend in perifere vaatverwijding.16

Onze studie heeft een aantal beperkingen. Een eerste overweging is de opzet van de studie. Aangezien dit een observationele en geen gerandomiseerde of gemaskeerde studie is, zijn de verkregen resultaten niet doorslaggevend. De keuze van de behandeling met koortswerende middelen op basis van de beslissing van de toezichthoudende arts kan een selectiebias tussen geneesmiddelen en patiënten hebben geïntroduceerd. Anderzijds, aangezien de effecten van de drie geneesmiddelen niet werden vergeleken met het nemen van fysieke koelingsmaatregelen zoals in andere studies, zijn de vergelijkingsmogelijkheden beperkt. Anderzijds registreerden wij de axillaire temperatuur, maar niet de kerntemperatuur, die in onze ICU slechts één- of tweemaal per dag routinematig werd geregistreerd. Anderzijds definiëren het American College of Critical Care Medicine en de Infectious Diseases Society of America koorts als een temperatuur van meer dan 38,3°C.19 Op onze ICU behandelen we echter patiënten met temperaturen van 38°C of hoger en met klinische gevolgen. Onze studie weerspiegelt slechts onze dagelijkse klinische praktijk. Bovendien werd de toegediende dosis medicatie niet berekend op basis van het lichaamsgewicht, en kan de voorgeschreven standaarddosis de resultaten hebben beïnvloed. Evenmin werden er registers bijgehouden van de pijn. Op onze ICU krijgen patiënten die aan mechanische beademing worden onderworpen sedatie en analgesie om een Ramsay Sedation Scale20 score tussen 2 en 3 te behouden. In onze serie waren 123 patiënten aan mechanische beademing ten tijde van de koortsepisode, maar we hebben geen specifieke gegevens over de pijnsituatie bij de geïncludeerde patiënten; een hemodynamisch effect van pijn kan daarom niet worden uitgesloten.

Het is niet duidelijk of koorts op zichzelf gunstig of schadelijk is.4,21 Studies bij dieren met infectie beschrijven koorts als gunstig, en er is geen bewijs dat de toediening van koortswerende middelen de mortaliteit wijzigt.1 Koorts vult de immuunafweer van de gastheer tegen infectie aan22 en activeert bepaalde immuunfunctieparameters, met de activering van T-cellen, cytokineproductie en antilichamen, en neutrofielen- en macrofagenfunctie.23 Anderzijds kan een verhoogde lichaamstemperatuur gepaard gaan met een reeks schadelijke effecten, zoals een verhoogde cardiale output, zuurstofverbruik en kooldioxideproductie. Deze veranderingen kunnen slecht worden verdragen door patiënten in kritieke toestand met een beperkte cardiorespiratoire reserve.24 De negatieve hemodynamische en metabolische effecten van koorts zijn met name onwenselijk in aanwezigheid van hartproblemen of in situaties van klinische sepsis, waarbij de myocardiale functie verminderd is.25 Bovendien verhoogt hyperthermie tijdens of na een periode van hersenischemie of trauma de resulterende neuronale schade aanzienlijk.26 Al deze gegevens suggereren dat de behandeling van een koortsepisode individueel moet worden geëvalueerd, rekening houdend met de voordelen en de mogelijke bijwerkingen.27

Samengevat vertoonden dexketoprofen en metamizol bij de bestudeerde doses een beter antipyretisch effect, maar met een slechter hemodynamisch profiel. Daarentegen werd paracetamol geassocieerd met een grotere hemodynamische stabiliteit maar met een geringer antipyretisch effect. Bij het voorschrijven van een koortswerend middel moet rekening worden gehouden met de kenmerken van elke individuele patiënt, om hemodynamische instabiliteit te voorkomen. Niettemin zijn verdere studies nodig, met een gerandomiseerde opzet, om harde conclusies te kunnen trekken.

Belangenconflicten

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.