Het Y-chromosoom: voorbij geslachtsbepaling

Het Y-chromosoom: voorbij geslachtsbepaling

Door Roseanne F. Zhao, Ph.D.
NIH M.D./Ph.D. Partnership Training Program Scholar

Het menselijk genoom is georganiseerd in 23 paar chromosomen (22 paar autosomen en één paar geslachtschromosomen), waarbij elke ouder één chromosoom per paar bijdraagt. De X- en Y-chromosomen, ook bekend als de geslachtschromosomen, bepalen het biologische geslacht van een individu: vrouwen erven een X-chromosoom van de vader voor een XX-genotype, terwijl mannen een Y-chromosoom van de vader erven voor een XY-genotype (moeders geven alleen X-chromosomen door). De aan- of afwezigheid van het Y-chromosoom is van cruciaal belang omdat het de genen bevat die nodig zijn om de biologische standaard – vrouwelijke ontwikkeling – op te heffen en de ontwikkeling van het mannelijk voortplantingssysteem te veroorzaken.
Hoewel de rol van het Y-chromosoom bij de geslachtsbepaling duidelijk is, heeft onderzoek aangetoond dat het een snelle evolutionaire achteruitgang ondergaat. Vele generaties geleden was het Y-chromosoom groot, en bevatte het evenveel genen als het X-chromosoom. Nu is het nog maar een fractie van zijn vroegere omvang en bevat het minder dan 80 functionele genen. Dit heeft in de loop der jaren geleid tot debatten en zorgen over het uiteindelijke lot van het Y-chromosoom. Velen speculeren dat het Y-chromosoom overbodig is geworden en binnen de komende 10 miljoen jaar volledig in verval zou kunnen raken. Hoewel studies van het Y-chromosoom een uitdaging zijn geweest vanwege de palindromische en herhalingsrijke aard van zijn DNA-sequentie, hebben recente genomische vorderingen enkele onverwachte inzichten opgeleverd.
Deze aflevering van het genoomvoorschot van de maand belicht twee studies die zijn gepubliceerd in het nummer van 24 april 2014 van Nature en die het evolutionaire pad van het Y-chromosoom bij verschillende zoogdieren onderzoeken. Samen tonen deze studies de stabiliteit van het Y-chromosoom gedurende de afgelopen 25 miljoen jaar aan. Ze onthullen verder enkele cruciale functies van het Y-chromosoom die suggereren dat het hier kan blijven.
Om te beginnen, laten we ons eerst verdiepen in de evolutionaire oorsprong van de geslachtschromosomen, ruwweg 200-300 miljoen jaar geleden. De X- en Y-chromosomen, die beide van autosomen zijn afgeleid, waren aanvankelijk ongeveer even groot. Op een bepaald moment verloor het Y-chromosoom geleidelijk het vermogen tot recombinatie – of uitwisseling van genetische informatie – met het X-chromosoom en begon het zich onafhankelijk te ontwikkelen. Dit leidde al snel tot een catastrofale verslechtering van het Y-chromosoom, dat nu nog maar 3 procent bevat van de genen die het ooit deelde met het X-chromosoom.

Recent werk van de onderzoeksgroepen van David C. Page, M.D., aan het Whitehead Institute, Massachusetts Institute of Technology, en Henrik Kaessmann, Ph.D., aan het Swiss Institute of Bioinformatics en de Universiteit van Lausanne in Zwitserland, suggereren dat de aanvankelijk snelle achteruitgang van het Y-chromosoom kan zijn afgevlakt en gestabiliseerd.
Met behulp van verschillende genomische technologieën analyseerden deze twee onderzoeksteams de evolutie van het Y-chromosoom onafhankelijk van elkaar in twee afzonderlijke sets zoogdieren die meer dan 15 verschillende soorten bestreken, waaronder mensen, chimpansees, resusapen, stieren, penseelaapjes, muizen, ratten, honden en opossums. Opvallend genoeg vonden zij een kleine maar stabiele groep van essentiële regulerende genen op het Y-chromosoom die gedurende een lange evolutionaire periode stand hebben gehouden, zelfs terwijl omliggende genen in verval raakten. Belangrijk is dat deze genen een cruciale rol spelen bij het reguleren van de expressie van andere genen in het hele genoom en dat ze van invloed kunnen zijn op weefsels in het hele menselijk lichaam. Een van de redenen voor het voortbestaan van deze regulerende Y-chromosoomgenen is dat ze “doseringsafhankelijk” zijn, wat betekent dat twee kopieën nodig zijn voor een normale functie.
Voor de meeste genen op het X-chromosoom is slechts één kopie nodig. Vrouwtjes hebben twee X-chromosomen en dus twee kopieën van elk X-gebonden gen, dus één kopie wordt willekeurig geïnactiveerd, of uitgeschakeld. Mannetjes hebben slechts één X-chromosoom en daarom komt slechts één kopie tot expressie.
Regulerende genen zijn echter vaak dosisafhankelijk en haplo-insufficient, d.w.z. dat er twee kopieën van het gen nodig zijn en dat de aanwezigheid van slechts één kopie tot afwijkingen of ziekte kan leiden. Bij vrouwen ontsnappen deze regulerende genen aan X-inactivatie, zodat de kopie op het tweede X-chromosoom ook tot expressie komt; bij mannen, die slechts één X-chromosoom hebben, is het behoud van deze groep regulerende genen op het Y-chromosoom van cruciaal belang voor het leveren van de tweede kopie.
Al met al betekent dit dat het Y-chromosoom niet alleen een rol speelt bij de geslachtsbepaling en de vruchtbaarheid, maar ook belangrijke genen bevat die cruciaal zijn voor de gezondheid en overleving van mannen.
Deze bevindingen hebben aanzienlijke implicaties voor ons begrip van de verschillen in biologie, gezondheid en ziekte tussen mannen en vrouwen. Omdat genen op de X- en Y-chromosomen een geschiedenis van selectie hebben die onafhankelijk is van elkaar, kunnen er subtiele functionele verschillen bestaan die een direct gevolg zijn van genetische verschillen op de twee chromosomen. Hoewel deze verschillen nog niet in detail zijn onderzocht, kunnen meer studies naar de geconserveerde genen op het Y-chromosoom ons helpen de verschillen in de basisbiologie en de vatbaarheid voor ziekten bij mannen en vrouwen te begrijpen en het gezondheidsmanagement beter te sturen.

Lees de artikelen:

Geplaatst: 30 mei 2014