Hormonal Treatment of Transgender Women with Oral Estradiol

17-β-oestradiol steeg met 16,3 (SE=2,1; p<0,001) pg/mL voor elke mg verhoging van de estradioldosis (Fig. 1). Spironolacton had zowel een hoofdeffect als ook een interactie met oestradiol waardoor de helling afnam. De aanwezigheid van spironolacton verminderde de effectiviteit van oestradiol doses om de gewenste serum 17-β niveaus te bereiken door de helling te verminderen met 11,6 (SE=3,7; p=0,002) pg/mL voor elke mg verhoging van oestradiol naast het hebben van een hoofdeffect van verhoging van 17-β oestradiol met 45,9 (SE=20,9; p=0,03) pg/mL. De gecorrigeerde modelr kwadraat was 0,17.

Het succes bij het bereiken van een 17-β-oestradiol >100 pg/mL werd geëvalueerd met behulp van logistische regressie. Interacties waren niet significant. De kans op succes nam toe met een factor 1,50 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,30-1,74) voor elke verhoging van de dosis oestradiol met 1 mg. De aanwezigheid van spironolacton verminderde de kans op succes met een factor 0,52 (95% CI: 0,29-0,91). Finasteride had geen significant effect (odds ratio: 0,90; 95% CI: 0,51-1,60).

Testosteron daalde met 8,7 (SE=3,8; p=0,21) ng/dL voor elke mg verhoging van de oestradiol dosis. Er waren geen significante interactie-effecten, en spironolacton had geen statistisch significant effect op testosteron (testosteron steeg met 10,6 ng/dL (SE=16; p=0,5). De aanwezigheid van finasteride verhoogde het serum testosteron met 91,7 (SE=15,8; p<0,001) ng/dL. Aangepast model r-kwadraat was 0,11.

Succes in het bereiken van een serumtestosteronspiegel <100 ng/dL werd geëvalueerd met logistische regressie. Interacties waren niet significant. De kans op succes nam toe met een factor 1,23 (95% CI: 1,08-1,40) voor elke 1 mg verhoging van de dosis oestradiol. De aanwezigheid van finasteride verminderde de kans op succes met een factor 0,27 (95% CI: 0,15-0,46). Spironolacton had geen significant effect (odds ratio: 0,75; 95% CI: 0,44-1,29).

Regressie van testosteron als functie van gemeten serum 17-β estradiol (Fig. 2) vond significante effecten van 17-β estradiol (helling=-0,462 mg/dL testosteron ng/dL 17-β estradiol; p=0,012). De aanwezigheid van finasteride verhoogde testosteron met 126 ng/dL (SE=25; p<0.001), en spironolacton had geen significant effect (p=0.51). Aangepaste r-kwadraat=0,21.

We keken ook naar serumspiegels van testosteron en 17-β-oestradiol bij postoperatieve transgendervrouwen (Fig. 2, rechterpaneel). Er waren 44 serum testosteron bepalingen bij 26 verschillende personen. De gemiddelde testosteronspiegel was 21,7 ng/dL met een standaardafwijking van 12,4 ng/dL (13 bepalingen waren lager dan 10 ng/dL, de ondergrens van detectie voor de test). Aanwezigheid of afwezigheid van chirurgie had geen effect op het niveau van serum 17-β-oestradiol bij verschillende doses oestradiol.

We onderzochten het effect van zwaarlijvigheid op 17-β-oestradiolspiegels. Er was geen statistisch significant verschil in BMI tussen de drie hoofddoseringen (4, 6, en 8 mg per dag). De BMI had wel invloed op de 17-β estradiolspiegels (p<0,001, de spiegels stegen met 2,2 (SE=0,6) eenheden voor elke eenheid toename in BMI), maar de variantie toe te schrijven aan BMI was klein (r-kwadraat=0,056) (Fig. 3). Er waren geen aanwijzingen dat de dosis van invloed was op de relatie tussen BMI en 17-β-oestradiolspiegels (p=0,35; interactieterm in meervoudige regressie met de effecten van dosis en BMI).

Leeftijd had geen invloed op het vermogen om de onderdrukking van testosteron bij verschillende doses te bereiken of op de behoefte aan medroxyprogesteronacetaat.

Discussie

Het doel van hormonale therapie voor transseksuelen is de lichamelijke veranderingen teweeg te brengen die passen bij het gewenste geslacht. De hoeksteen van de therapie, zoals geformuleerd door de Endocrine Society, is het handhaven van de seksesteroïdenniveaus in het normale fysiologische bereik voor dat geslacht. Klinische ervaring heeft enige aanwijzingen opgeleverd over hoe dit kan worden bereikt, maar de gegevens zijn beperkt. We hebben onze ervaring van de afgelopen 10 jaar met het gebruik van oraal oestradiol met en zonder anti-androgenen (spironolacton en finasteride) en progestine (medroxyprogesteronacetaat) geëvalueerd.

We vonden veel variabiliteit in de reactie van individuen op verschillende doses oestradiol. Er was een duidelijke niet onverwachte positieve correlatie van toenemende doses en serumspiegels van 17-β-oestradiol. Terwijl sommigen (15,4%) met een dosis van 4 mg per dag de beoogde serumspiegel van 17-β-oestradiol bereikten, moest 18,3% overgaan op 8 mg per dag (waarbij de helft van hen de beoogde dosis nog niet had bereikt). Wij vonden ook een verwachte negatieve correlatie tussen serum 17-β-oestradiol en serumtestosteron. Er was echter weer veel variabiliteit, en 28% van de personen moest medroxyprogesteron toevoegen om verdere testosterononderdrukking te krijgen. Aangezien aromatisering van androgenen tot oestrogenen plaatsvindt in vetweefsel, onderzochten we het effect van BMI op 17-β estradiol. Er was een positief verband tussen BMI en 17-β estradiol niveaus, maar het effect was klein. BMI had geen effect op de dosering van estradiol.

De reden voor deze variabiliteit in respons is onduidelijk. Gelijktijdig medicijngebruik zou een factor kunnen zijn die het metabolisme van geslachtssteroïden beïnvloedt, maar wij denken dat dit hooguit een klein percentage van onze steekproef kan hebben beïnvloed. De therapietrouw zou ook een factor kunnen zijn, maar wij vinden dat deze populatie over het algemeen zeer goed gemotiveerd is, en wij vragen routinematig naar het missen van doses of het innemen van aanvullende (niet voorgeschreven) middelen.

Aanbevelingen voor hormonale therapie omvatten anti-androgeentherapie. In de Verenigde Staten is cyproteronacetaat niet verkrijgbaar, en GnRH-behandeling is erg duur en wordt niet door de verzekering vergoed. Spironolacton wordt vaak gebruikt omdat het in hoge doses de androgeenreceptor blokkeert. Er is ook gemeld dat het de testosteronproductie vermindert en er is ook gemeld dat het een agonistisch effect heeft op de oestrogeenreceptor.7 Er zijn echter zeer weinig gegevens die het testosteronverlagende effect van spironolacton bij transgender vrouwen aantonen. Prior e.a. rapporteerden in 1989 dat bij 27 transgendervrouwen die “hooggedoseerd” geconjugeerd oestrogeen kregen en werden overgeschakeld op spironolacton (200-600 mg per dag, meer dan de door de Endocrine Society aanbevolen 200 mg per dag) en een cyclisch hormoonregime, de gemiddelde testosteronspiegel daalde van 161 tot 87 ng/dL.8 In dit schema was medroxyprogesteronacetaat opgenomen, 10 mg per dag gedurende ten minste 2 van de 4 weken (sommigen kregen continu medroxyprogesteron “om de testosteronreductie te bevorderen”). Dit is het artikel dat wordt aangehaald ter ondersteuning van spironolacton dat testosteron onderdrukt, terwijl het gebruik van medroxyprogesteron net zo goed wordt ondersteund. In studies waarin het gebruik van spironolacton bij de behandeling van hirsutisme werd onderzocht, werd geen verandering in de testosteronspiegel gevonden (hoewel cyproteronacetaat, een progestationele verbinding, wel tot een daling leidde).9,10 Wij vonden geen verschil in testosteronspiegel bij gelijkwaardige oestradiolspiegels wanneer spironolacton deel uitmaakte van het schema, wat impliceert dat spironolacton geen extra effect had op de testosteronproductie. Hoewel we een selectievooroordeel niet kunnen uitsluiten, achten we het onwaarschijnlijk omdat de keuze om al dan niet spironolacton te gebruiken in onze kliniek niet is gebaseerd op oestrogeen- of testosteronspiegels.

Er zijn weinig gegevens om de selectie van anti-androgeentherapie te sturen. Wij bieden patiënten finasteride of spironolacton aan, voornamelijk om gezichts- en lichaamshaar te helpen verminderen. Bij oudere patiënten of patiënten met medische comorbiditeiten adviseren wij eerder finasteride dan spironolacton vanwege de mogelijke effecten op de elektrolyten. Er is bezorgdheid geuit over de mogelijkheid dat finasteride depressie en seksuele disfunctie kan veroorzaken door de verlaging van 5 dihydrotestosteron. Deze gegevens hebben echter betrekking op cisgender mannen die vermoedelijk de werking van testosteron niet willen verliezen, niet op transgender vrouwen.11 Omgekeerd kan spironolacton ook effecten hebben op depressie.12 De gewenste resultaten van hormonale therapie zijn de lichamelijke manifestaties die geassocieerd worden met vrouwelijke escutche (borstontwikkeling, vrouwelijke vetverdeling, minder gezichts- en lichaamsbeharing, en huidverweking). Finasteride presteert even goed als spironolacton in klinische onderzoeken voor de behandeling van hirsutisme.10,13 Er is ons één rapport bekend waarin borstontwikkeling en anti-androgeen gebruik aan de orde komen. Seal e.a. rapporteerden dat bij transgender vrouwen die een borstvergroting wensten (wat ontevredenheid over de resultaten van hormonale therapie impliceert), het type oestrogeen dat werd gebruikt er niet toe leek te doen.14 Het gebruik van spironolacton (maar niet finasteride of cyproteron) kwam echter vaker voor bij degenen die een borstvergroting wensten. Onze enigszins verrassende bevinding van lagere oestrogeenniveaus bij aanbevolen behandelingsdoses van oestradiol terwijl spironolacton werd gebruikt, zou een factor kunnen zijn. Wij hebben geen verklaring voor deze bevinding. Er is melding gemaakt van een mogelijk agonistisch effect van spironolacton op de oestrogeenreceptor.3,4 In het rapport dat hiervoor wordt aangehaald, werd feitelijk gevonden dat spironolacton in afwezigheid van oestrogeen als een agonist optrad, maar in aanwezigheid van oestrogeen gedroeg het zich als een competitieve remmer.7 Als dit inderdaad het geval is, zou dit een negatieve invloed kunnen hebben op de ontwikkeling van borsten.

Finasteride staat erom bekend dat het de circulerende testosteronspiegels bij mannen met 8-10% verhoogt.15 Onze transgendervrouwen die finasteride kregen, vertoonden hogere testosteronspiegels dan degenen die dat niet kregen. De stijging die we zagen was veel hoger dan 10%. Dit verhoogde ongetwijfeld het aantal personen die het doel van testosterononderdrukking niet bereikten. Aangezien finasteride testosteron effecten blokkeert in testosteron gevoelig weefsel, is het onzeker of dit een schadelijk effect zou hebben. We waren niet in staat om te beoordelen of finasteride gebruik enige invloed had op hormoon geïnduceerde lichamelijke veranderingen.

We hadden een onderdrukte testosteronspiegel gekozen als minder dan 100. Dit is hoger dan de aanbevelingen van de Endocrine Society en hoger dan het normale vrouwelijke bereik in onze test.3 Het niveau werd vroegtijdig gekozen op basis van onze ervaring met de uitvoering van de test en rekening houdend met het vermogen van oestrogeen om geslachtshormoon bindend globuline te verhogen, waardoor het totale testosterongehalte wordt verhoogd. Een dergelijk effect werd onlangs gerapporteerd door Deutsch et al. waar totale testosteron niveaus van 10 van 15 transgender vrouwen op oestradiol niet supprimeerden tot het normale vrouwelijke bereik, maar in 14 van 15 het vrije testosteron wel.16 De keuze van oestrogeen niveaus tussen 100 en 200 was gebaseerd op de Endocrine Society richtlijnen en het normale mannelijke bereik in onze test.3

Zelfs met een liberaal doel, bereikte een derde van onze patiënten niet de gewenste testosteron suppressie ondanks het bereiken van adequate serum 17-β oestradiol niveaus. Een deel hiervan kwam voor bij patiënten die finasteride kregen, waar we een hoger dan verwachte respons van verhoogde testosteronspiegels vonden. Zoals hierboven vermeld, is de betekenis hiervan onzeker. Er zijn beperkte gegevens, maar een algemene gedachte is dat oestrogeen alleen vaak onvoldoende is om serum testosteronspiegels volledig te onderdrukken.4 Vóór het begin van de jaren 2000 waren geconjugeerde oestrogenen, niet oestradiol, de voornaamste vorm van toegediend oestrogeen. In het rapport van Deutsch et al. van 16 transgender vrouwen die gedurende 6 maanden oestrogeentherapie kregen (14 via sublinguale route en 2 via intramusculaire injectie), werd het totale testosteron slechts bij 10 onderdrukt, hoewel het vrije testosteron bij 15 werd onderdrukt.16 Opgemerkt moet worden dat een kwart van hun patiënten testosteronspiegels onder normaal had en dat de gemiddelde 17-β-oestradiolspiegel 258 pg/mL was (boven de aanbevolen waarde volgens de richtlijnen van de Endocrine Society), waarbij 3 een spiegel bereikten in het “suprafysiologische” bereik van meer dan 498 pg/mL.16

Sinds de oorspronkelijke indiening van dit artikel is een studie gepubliceerd over testosteronsuppressie bij transgendervrouwen in een ander Amerikaans cohort. Liang et al. onderzochten testosteron- en 17-β-oestradiolspiegels bij 87 transgendervrouwen die werden behandeld met orale oestrogenen (67 op orale oestradiol) en spironolacton.17 Zij rapporteren geen correlatie tussen oestradioldosis en oestradiolspiegel en geen correlatie tussen oestradiolspiegel en testosteronspiegel. Dit is in strijd met onze bevindingen, waar er wel een correlatie was. Men zou verwachten dat er een omgekeerd evenredige correlatie zou zijn tussen het estradiolgehalte en de testiculaire functie, gezien ons begrip van de normale functie van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as. Dit verschil kan te wijten zijn aan de steekproefgrootte, aangezien wij grote variabiliteit in de respons zagen, of aan de methodologie (zij verdeelden de patiënten in kwartielen voor de analyse). Net als bij onze bevindingen vonden zij dat meer dan een kwart van hun proefpersonen niet in staat was om adequate testosterononderdrukking te bereiken met oestrogeen (en spironolacton).17 Onze aantallen kunnen iets hoger zijn geweest door het gebruik van finasteride en de effecten daarvan op de gemeten testosteronspiegel (zie Resultaten, figuur 2).

Het rapport van Liang is in een ander opzicht interessant. Zij gaven alle patiënten spironolacton en konden dus niet rapporteren over het gebruik van oestradiol alleen. Zij vonden echter geen verband tussen de spironolactondosis en testosteronsuppressie.17 Zoals hierboven vermeld, zijn de gegevens die een directe onderdrukking van de testosteronproductie door spironolacton ondersteunen, op zijn best zwak. Het ontbreken van een dosisafhankelijk effect op de testosteronspiegel geeft hiervoor geen verdere steun.

Het kan raadzaam zijn om de rol van spironolacton in de hormonale zorg voor transgender vrouwen opnieuw te onderzoeken. Hoewel het duidelijk voordeel heeft gehad met betrekking tot hirsutisme, wijzen onze bevinding van het ontbreken van een onafhankelijk effect op testosteronspiegels (en geen ondersteunende gegevens uit de studie van Liang e.a.), onze aanvullende bevinding van lagere oestrogeenspiegels bij aanbevolen behandelingsdoses oestradiol, het rapport van een groter percentage borstvergroting bij spironolacton gebruiksters vergeleken met niet-gebruiksters,14 en de spaarzame en tegenstrijdige mechanistische rapporten,7,8 allemaal op de noodzaak van verder onderzoek.

Een beperking van deze studie is de testosteron assay. Tandem massaspectrometrie wordt beschouwd als de beste methode voor het bepalen van serum testosteron, maar deze test is duurder.5 Medische zorg voor transgender personen is pas onlangs verplicht gesteld door de verzekering in de staat New York, dus we hadden veel patiënten die zelfs de minder dure test moeilijk te betalen vonden. Een andere reden om de test niet te veranderen is dat wij vertrouwen hebben in de prestaties van onze test. Het meest problematische gebied voor testosterontests is het onderscheiden van laagnormale van milde tot matig lage niveaus (d.w.z. 200-300 pg/mL).5 We hebben de prestaties van onze test in 2013 geëvalueerd en onze referentiebereiken herzien. Deze assay is duidelijk in staat om zeer lage (postorchiectomie) niveaus te onderscheiden van onderdrukte niveaus en normale niveaus van onderdrukte niveaus.

Een andere beperking van het onderzoek was dat het niet prospectief was. Hoewel de therapeutische aanpak in de afgelopen 10 jaar standaard is geweest, is er veel ruimte voor individualisering van de therapie. Wij geloven dat de relatief grote steekproefgrootte dit probleem ondervangt.

Samenvattend vonden wij dat oraal oestradiol effectief was in het bereiken van de gewenste serumspiegels van 17-β oestradiol bij 90% van de patiënten, maar er is grote individuele variabiliteit in de vereiste dosis. Testosterononderdrukking is soms moeilijk te bereiken, zelfs met doses oestradiol die de gewenste serumspiegels van 17-β-oestradiol bereiken. Aangezien GnRH-analogen en cyproteron voor ons niet gemakkelijk verkrijgbaar zijn, voegden wij medroxyprogesteron toe en vonden met enig succes verdere testosterononderdrukking te verkrijgen. Wij vonden onverwacht niet dat spironolacton hielp bij testosteron onderdrukking en vonden verder dat het de mogelijkheid om gewenste serum 17-β estradiol niveaus te bereiken leek te belemmeren. Hoewel finasteride geen invloed had op de 17-β estradiolspiegels, waren de totale testosteronspiegels over het algemeen hoger, hoewel de invloed op de lichamelijke resultaten onzeker is. We bevelen aan dat transgendervrouwen die estradioltherapie krijgen de hormoonspiegels laten controleren, zodat de therapie kan worden geïndividualiseerd.

Acknowledgments

De auteurs danken dr. Shazia Ahmad, dr. Marco Fiore Urizar, dr. Nilem Patel, dr. Shannon Comley-Sood, en Samuel Kim voor hun hulp bij het onderhouden van de database.

Author Disclosure Statement

Er zijn geen concurrerende financiële belangen.

.