WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”
VOORZORGSMAATREGELEN
Myelosuppressie
Hydroxyureum veroorzaakt ernstige myelosuppressie. Behandeling met hydroxyurea dient niet te worden gestart als de beenmergfunctie duidelijk verminderd is. Beenmergsuppressie kan optreden, en leukopenie is over het algemeen de eerste en meest voorkomende manifestatie ervan. Trombocytopenie en anemie komen minder vaak voor en worden zelden gezien zonder voorafgaande leukopenie. Beenmergdepressie is waarschijnlijker bij patiënten die eerder radiotherapie of cytotoxische kankerchemotherapeutica hebben gekregen; gebruik hydroxyurea voorzichtig bij dergelijke patiënten.
Evalueer de hematologische status voorafgaand aan en tijdens de behandeling met HYDREA. Verleen ondersteunende zorg en pas de dosis aan of staak HYDREA indien nodig. Herstel van myelosuppressie is gewoonlijk snel wanneer de therapie wordt onderbroken.
Maligniteiten
Hydroxyureum is een carcinogeen voor de mens. Bij patiënten die langdurig hydroxyureum kregen voor myeloproliferatieve aandoeningen, is secundaire leukemie gemeld. Huidkanker is ook gemeld bij patiënten die langdurig hydroxyureum toegediend kregen. Adviseer bescherming tegen blootstelling aan de zon en controleer op de ontwikkeling van secundaire maligniteiten.
Embryofoetale toxiciteit
Gebaseerd op het werkingsmechanisme en de bevindingen bij dieren, kan HYDREA schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. Hydroxyureum was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij doses van respectievelijk 0,8 maal en 0,3 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis op een mg/m2 basis voor de mens. Waarschuw zwangere vrouwen voor het mogelijke risico voor de foetus.
Raadpleeg vrouwen met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en na de behandeling met HYDREA gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling.
Vasculitische toxiciteiten
Cutane vasculitische toxiciteiten, waaronder vasculitische ulceraties en gangreen, zijn opgetreden bij patiënten met myeloproliferatieve aandoeningen tijdens therapie met hydroxyurea. Deze vasculitische toxiciteiten werden het vaakst gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van, of die momenteel interferontherapie krijgen. Als cutane vasculitische ulcera optreden, moet u de behandeling instellen en HYDREA staken.
Levende vaccinaties
Vermijd het gebruik van een levend vaccin bij patiënten die HYDREA gebruiken. Gelijktijdig gebruik van HYDREA met een levend virusvaccin kan de replicatie van het virus versterken en/of kan de bijwerking van het vaccin verhogen omdat de normale afweermechanismen door HYDREA onderdrukt kunnen worden. Vaccinatie met levende vaccins bij een patiënt die HYDREA krijgt, kan tot een ernstige infectie leiden. De antilichaamrespons van de patiënt op vaccins kan verminderd zijn. Overweeg overleg met een specialist.
Risico’s bij gelijktijdig gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen
Pancreatitis, hepatotoxiciteit en perifere neuropathie zijn opgetreden wanneer hydroxyurea gelijktijdig werd toegediend met antiretrovirale geneesmiddelen, waaronder didanosine en stavudine .
Radiation Recall
Patiënten die in het verleden bestralingstherapie hebben ondergaan, kunnen een verergering van post-straling erytheem hebben. Controleer op huiderytheem bij patiënten die eerder bestraald zijn en behandel symptomatisch.
Macrocytose
HYDREA kan macrocytose veroorzaken, die zelflimiterend is, en vaak vroeg in het verloop van de behandeling wordt gezien. De morfologische verandering lijkt op pernicieuze anemie, maar houdt geen verband met een tekort aan vitamine B12 of foliumzuur. Dit kan de diagnose van pernicieuze anemie maskeren. Profylactische toediening van foliumzuur wordt aanbevolen.
Pulmonale toxiciteit
Interstitiële longaandoeningen waaronder longfibrose, longinfiltratie, pneumonitis en alveolitis/allergische alveolitis (inclusief fatale gevallen) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld voor myeloproliferatieve neoplasma. Patiënten die pyrexie, hoest, dyspneu of andere ademhalingssymptomen ontwikkelen regelmatig controleren, onmiddellijk onderzoeken en behandelen. Stop HYDREA en behandel met corticosteroïden.
Storing in laboratoriumtests
Storing met urinezuur-, ureum- of melkzuurtests is mogelijk, waardoor de resultaten hiervan bij patiënten die met hydroxyureum worden behandeld, foutief verhoogd zijn.
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
Er zijn geen conventionele langetermijnstudies uitgevoerd om het carcinogene potentieel van hydroxyureum te evalueren. Bij intraperitoneale toediening van 125 tot 250 mg/kg hydroxyureum (ongeveer 0,6-1,2 maal de aanbevolen maximale orale dagdosis op mg/m2 basis) aan vrouwelijke ratten gedurende 6 maanden, nam de incidentie van borsttumoren toe bij ratten die tot 18 maanden overleefden, vergeleken met de controlegroep. Hydroxyureum is in vitro mutageen voor bacteriën, schimmels, protozoa en cellen van zoogdieren. Hydroxyureum is clastogeen in vitro (hamstercellen, menselijke lymfoblasten) en in vivo (SCE-test bij knaagdieren, micronucleus-test bij muizen). Hydroxyureum veroorzaakt de transformatie van embryocellen van knaagdieren naar een tumorigen fenotype.
Hydroxyureum toegediend aan mannelijke ratten aan 60 mg/kg/dag (ongeveer 0,3 maal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op mg/m2 basis) veroorzaakte testiculaire atrofie, verminderde spermatogenese, en verminderde aanzienlijk hun vermogen om vrouwtjes te bezwangeren.
Gebruik bij specifieke populaties
zwangerschap
Samenvatting van de risico’s
HYDREA kan schade toebrengen aan de foetus op basis van bevindingen uit dierstudies en het werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Er zijn geen gegevens over het gebruik van HYDREA bij zwangere vrouwen die informatie geven over de risico’s van het geneesmiddel. In reproductiestudies bij dieren heeft toediening van hydroxyureum aan zwangere ratten en konijnen tijdens de organogenese embryotoxische en teratogene effecten veroorzaakt bij doses van respectievelijk 0,8 maal en 0,3 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op mg/m2basis (zie Gegevens). Adviseer vrouwen over het mogelijke risico voor een foetus en om niet zwanger te worden terwijl ze met HYDREA worden behandeld.
In de algemene bevolking van de V.S. is het geschatte achtergrondrisico van grote geboorteafwijkingen en miskraam bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2%-4% en 15%-20%.
Data
Animal Data
Hydroxyureum is een krachtig teratogeen gebleken in een grote verscheidenheid van diermodellen, waaronder muizen, hamsters, katten, dwergzwijnen, honden en apen bij doses die minder dan het 1-voudige bedragen van de menselijke dosis gegeven op een mg/m2 basis. Hydroxyureum is embryotoxisch en veroorzaakt foetale misvormingen (gedeeltelijk verbeende schedelbeenderen, ontbreken van oogkassen, hydrocefalie, tweeslachtige sternbrae, ontbrekende lendenwervels) bij 180 mg/kg/dag (ongeveer 0,8 maal de aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op een basis van mg/m2 ) bij ratten en bij 30 mg/kg/dag (ongeveer 0,3 maal de aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op een basis van mg/m2 ) bij konijnen. De embryotoxiciteit werd gekenmerkt door een verminderde levensvatbaarheid van de foetus, verminderde aantallen levende jongen en ontwikkelingsvertragingen. Hydroxyureum passeert de placenta. Eenmalige doses van ≥375 mg/kg (ongeveer 1,7 maal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op mg/m2 basis) aan ratten veroorzaakten groeiachterstand en een verminderd leervermogen.
Lactatie
Risicosamenvatting
Hydroxyureum wordt uitgescheiden in humane melk. Wegens de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van hydroxyureum bij een zuigeling die borstvoeding krijgt, met inbegrip van carcinogeniteit, moet de borstvoeding tijdens de behandeling met HYDREA worden gestaakt.
Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel
Volwassenheidstests
Verifieer de zwangerschapsstatus van vrouwen met voortplantingspotentieel voordat u met de behandeling met HYDREA begint.
Contraceptie
Vrouwen
HYDREA kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. Adviseer vrouwen met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en na de behandeling met HYDREA gedurende ten minste 6 maanden na de therapie. Adviseer vrouwen zwangerschap onmiddellijk te melden.
Mannetjes
HYDREA kan schade toebrengen aan spermatozoa en testiculair weefsel, wat kan leiden tot genetische afwijkingen. Mannen met vrouwelijke seksuele partners met voortplantingspotentieel moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en na de behandeling met HYDREA gedurende ten minste 1 jaar na de therapie.
Onvruchtbaarheid
Mannelijk
Gebaseerd op bevindingen bij dieren en mensen, kan de mannelijke vruchtbaarheid worden aangetast door de behandeling met HYDREA. Azoospermie of oligospermie, soms omkeerbaar, is waargenomen bij mannen. Informeer mannelijke patiënten over de mogelijkheid van spermaconservatie voor aanvang van de therapie.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Geriatrisch gebruik
Eldere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor de effecten van hydroxyurea en kunnen een lagere dosering nodig hebben. Hydroxyureum wordt door de nieren uitgescheiden, en het risico van bijwerkingen van dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, moet voorzichtigheid worden betracht bij de keuze van de dosis en kan het nuttig zijn de nierfunctie te controleren.
Renale stoornis
De blootstelling aan hydroxyureum is hoger bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 60 ml/min of bij patiënten met nierziekte in het eindstadium (ESRD). Verlaag de dosering en houd de hematologische parameters nauwlettend in de gaten wanneer HYDREA aan deze patiënten moet worden toegediend.
Stoornis van de lever
Er zijn geen gegevens die specifieke richtlijnen voor aanpassing van de dosering bij patiënten met een leverstoornis ondersteunen. Nauwgezette controle van hematologische parameters wordt geadviseerd bij deze patiënten.