Immediate Type Hypersensitivity to Heparins: Two Case Reports and a Review of the Literature

Abstract

Immediate type hypersensitivity reactions due to heparins are rare, and the exact immunologic pathomechanism has not been identified so far. In onze 2 casusbeschrijvingen beschrijven we eerst een 50-jarige vrouw die dalteparine (Fragmin®) kreeg toegediend en symptomen ontwikkelde van een overgevoeligheidsreactie van het onmiddellijke type. De persoonlijke voorgeschiedenis onthulde een eerdere toepassing van dalteparine (Fragmin®). Evaluatie met een huidpriktest toonde positieve resultaten voor dalteparine. Het tweede geval betreft een 73-jarige vrouw met een vermoedelijke reactie van het onmiddellijke type na de toediening van dalteparine (Fragmin®). Een huidpriktest was negatief, maar intracutane tests toonden een positieve reactie op het oorzakelijke agens. Beide gevallen wezen op kruisreactiviteitreacties voor laag-moleculair-gewicht heparine (LMWH) maar niet voor ongefractioneerde heparine (UFH) of fondaparinux. Concluderend, onze case reports inclusief een review van gepubliceerde gevallen van onmiddellijke type overgevoeligheidsreacties na de toepassing van heparines illustreren deze zeldzame complicatie. Meestal kan het oorzakelijke agens worden geïdentificeerd met een huidtest, die zeer suggestief is voor een IgE-gemedieerde reactie. Therapeutische alternatieven voor patiënten met overgevoeligheid voor een LMWH zijn UFH en fondaparinux. Beide middelen hebben een klein risico op kruisreactiviteit in vergelijking met heparines van dezelfde stofklasse.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Gevestigde feiten

– Heparines zijn veelgebruikte antistollingsmiddelen in de klinische praktijk, en het is bekend dat ze alle soorten overgevoeligheidsreacties kunnen uitlokken; vooral vertraagd type overgevoeligheidsreacties (type IV) komen vaak voor.

– Overgevoeligheidsreacties van het onmiddellijke type op heparineverbindingen zijn zeer zeldzaam, en tot dusver zijn slechts enkele gevallen gepubliceerd.

Nieuwe inzichten

– Bij overgevoeligheidsreacties van het onmiddellijke type kan het oorzakelijke agens worden geïdentificeerd met een huidtest, die wijst op een IgE-gemedieerde reactie.

– Therapeutische alternatieven met een klein risico van kruisreactiviteit in geval van overgevoeligheid voor een laag-moleculair-gewicht heparine zijn ongefractioneerde heparine en vooral het pentasaccharide fondaparinux.

– Heparines van dezelfde stofklasse, zoals laag-moleculaire-gewicht heparines, dienen te worden vermeden als alternatieve stoffen.

Inleiding

Heparines zijn veel gebruikte therapeutische middelen voor profylaxe en behandeling van trombo-embolische ziekten . Chemisch gezien zijn heparines samengesteld uit een complex mengsel van polysaccharideketens en op basis van hun verschillende lengtes en molecuulgewichten kunnen ongefractioneerde heparine (UFH), laagmoleculaire heparine (LMWH) en ultra-LMWH (ULMWH) worden onderscheiden. Deze heparines worden in de klinische praktijk het meest gebruikt. Andere anticoagulantia zoals heparinoïden (danaparoïd) of directe trombineremmers (lepirudine) worden gewoonlijk gebruikt bij patiënten met door heparine geïnduceerde trombopenie (HIT) vanwege hun kleine therapeutische index.

Heparines staan erom bekend dat zij alle soorten overgevoeligheidsreacties kunnen uitlokken, zoals type I, type II, type III en type IV reacties volgens de classificatie van Gell en Coombs. Onmiddellijke overgevoeligheidsreacties (type I) zijn echter zeer zeldzaam en tot dusver zijn slechts enkele gedocumenteerde gevallen gepubliceerd. Een recente epidemie van anafylactische reacties op heparines zou in verband kunnen worden gebracht met overgesulfateerde heparinemoleculen die resulteren in activering van het contactsysteem .

Zaakrapport 1

Een 50-jarige vrouw presenteerde zich op de spoedeisende hulp met een hoge verdenking op diepe veneuze trombose. Enkele minuten na het toedienen van een subcutane injectie met dalteparine (Fragmin®), ontwikkelde zij onmiddellijk pruritic wheals over haar gehele lichaam, een gezwollen tong en gezwollen oogleden, dyspnoe, en tenslotte een kort bewustzijnsverlies. Na de toediening van antihistaminica en corticosteroïden herstelde zij snel. Uit haar persoonlijke geschiedenis bleek dat zij enkele maanden geleden profylactisch was behandeld met dalteparine (Fragmin®) na een aderstripping. Op dat moment werden geen allergische reacties gedocumenteerd.

Na deze episode werd bij haar veneuze trombose van de soleusader vastgesteld en werd zij zonder verdere problemen geanticoaguleerd met de directe factor Xa-remmer rivaroxabaran (Xarelto®), en werd zij binnen 4 maanden doorverwezen naar de afdeling Allergologie voor aanvullende tests.

Met de initiële hypothese van een onmiddellijke overgevoeligheidsreactie van het type na de toepassing van dalteparine (Fragmin®), werden de volgende anticoagulantia getest: ongefractioneerde natriumheparine (Liquemin®), LMWH natrium dalteparine (Fragmin®), calcium nadroparine (Fraxiparin®), en natrium enoxaparine (Clexane®), evenals de ULMWH fondaparinux (Arixtra®). Een huidpriktest was alleen positief voor dalteparine, en secundaire symptomen zoals piepen, beginnend angio-oedeem van de lippen, en dyspnoe werden waargenomen. Na orale toediening van levocetirizine (Xyzal®) en herhaalde salbutamol inhalaties (Ventolin®), herstelde zij snel. Huidpriktesten met alle andere heparines waren negatief. Intracutane tests waren zwak positief bij een concentratie van 1:100 en duidelijk positief bij een verdunning van 1:10 voor LMWH zoals nadroparine en enoxaparine. Met ongefractioneerde heparine (UFH) respectievelijk de pentasaccharide fondaparinux bleven de intracutane tests negatief. Een basofielenactiveringstest (BAT) toonde geen activering voor dalteparine, enoxaparine en fondaparinux (tabel 1).

Daarom werd bij de patiënt een specifieke type I overgevoeligheid voor alle geteste LMWH gediagnosticeerd en geen sensibilisatie voor UFH of de ULMWH fondaparinux. Een intraveneuze challenge test met UFH (cumulatieve dosis van 7.500 IE Liquemin®) en subcutane provocatie met ULMWH fondaparinux (cumulatieve dosis van 2,5 mg Arixtra®) werden zonder symptomen verdragen.

Case Report 2

Een 73-jarige vrouwelijke patiënte werd 5 jaar geleden behandeld met dalteparine (Fragmin®) vanwege een longembolie. Na het toedienen van dalteparine meldde de patiënte pruritus met lokale zwelling van de handen; een allergologisch onderzoek werd op dat moment echter niet uitgevoerd. Vanwege een geplande operatie van de bijholten werd de vraag naar een verdraagbaar antistollingsmiddel opgeworpen.

Met een initiële hypothese van een onmiddellijke overgevoeligheidsreactie van het type I (angio-oedeem van de handen) na het aanbrengen van dalteparine (Fragmin®), werd een huidpriktest uitgevoerd met dezelfde reagentia als beschreven in casus 1. Alle geteste reagentia waren negatief. Bij intracutane tests werd de enige positieve reactie bij een verdunning van 1:100 gevonden voor het LMWH nadroparine. Alle andere LMWH, alsmede UFH en de pentasaccharide fondaparinux, waren negatief. In de BAT vertoonden dalteparine, nadroparine en fondaparinux geen significante activering of degranulatie van de basofiele granulocyten (tabel 2).

Met een gedocumenteerde specifieke type I overgevoeligheid voor het LMWH nadroparine, werd een subcutane challenge test met het structureel minst verwante ULMWH fondaparinux uitgevoerd (cumulatieve dosis van 2.5 mg Arixtra®) en deze werd getolereerd zonder enige reactie.

Discussie

Heparines kunnen overgevoeligheidsreacties van type I tot type IV uitlokken; vooral vertraagd type overgevoeligheid (DTH) reacties (type IV) komen vaak voor . Na een latentie van 2-10 dagen tot 3 weken kunnen infiltrerende eczemateuze plaques zich lokaal op de injectieplaatsen ontwikkelen. Histologische bevindingen zijn lymfo-histiocytaire infiltratie van de huid en spongiose van de epidermis. Slechts in zeldzame gevallen zijn gegeneraliseerde maculopapuleuze exanthemas en bij uitzondering het syndroom van Lyell beschreven. De gevaarlijkste overgevoeligheidsreactie bij systemisch gebruik van heparine is door heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT II), een type II-antilichaam-gemedieerde overgevoeligheidsreactie tegen complexen van bloedplaatjesfactor 4 en heparine.

Overgevoeligheidsreacties van het directe type op heparineverbindingen lijken zeer zeldzaam te zijn, en tot nu toe zijn er slechts enkele gevallen gepubliceerd. Op basis van huidtests lijkt het meest waarschijnlijke pathomechanisme een IgE-gemedieerde reactie te zijn. Niettemin werd niet bij alle gerapporteerde patiënten een volledig allergologisch onderzoek uitgevoerd en werden tot nu toe slechts 10 gevallen volledig opgevolgd. Een allergologisch onderzoek is van cruciaal belang om het verantwoordelijke agens op te sporen en om alternatieve stoffen te vinden om patiënten te behandelen. Gezien de lage prevalentie van overgevoeligheidsreacties van het onmiddellijke type voor heparines, is het onzeker welk diagnostisch instrument het meest betrouwbaar is. Standaard allergologische testen voor overgevoeligheid van het directe type omvatten gewoonlijk in vivo testen (huidprik- en intradermale testen en een challenge test), alsmede in vitro testen (sIgE en BAT). Huidtesten hebben een hoge gevoeligheid voor DTH reacties van heparines, en vooral intracutane testen en subcutane re-exposure kunnen worden beschouwd als gouden standaarden voor identificatie van de vermoede elicitor .

In tabel 3, zijn alle gepubliceerde gevallen van onmiddellijke type overgevoeligheidsreacties op heparines met een volledige allergologische work-up opgesomd . Analoog aan onze 2 gevallen, was bij de meeste patiënten de heparine die de directe overgevoeligheidsreactie veroorzaakte, een LMWH. In 83,3% van de gevallen kon de stof die de directe overgevoeligheidsreactie veroorzaakte, worden opgespoord met huidtesten (huidpriktest/intracutane huidtest), en in de andere gevallen werden ten minste enkele positieve huidtestresultaten voor dezelfde stofklasse gevonden. Daarom lijkt, net als bij DTH-reacties, de huidtest een hoge gevoeligheid te hebben voor het opsporen van het oorzakelijke geneesmiddel bij overgevoeligheidsreacties van het onmiddellijke type.

De diagnostische betekenis van de BAT is nog onduidelijk. Cabarello et al. stelden dat de BAT een nuttige, veilige en betrouwbare test is voor de in vitro diagnose van een heparine-allergie, waardoor riskante challenge tests kunnen worden vermeden. De BAT schijnt echter vals-positieve en vals-negatieve reacties te vertonen, en daarom blijven zijn diagnostische betekenis en betrouwbaarheid controversieel. In onze 2 gevallen was de BAT negatief voor de verdachte elicitors.

Kruisreacties tussen heparinepreparaten bij DTH zijn een gekend probleem en het opsporen van een alternatieve stof is vaak omslachtig. Bewijsmateriaal betreffende kruisreacties bij overgevoeligheid van het onmiddellijke type ontbreekt. Alle gepubliceerde gevallen tot nu toe, met inbegrip van onze 2 gerapporteerde gevallen (tabel 3), hebben kruisreactiviteit aangetoond op ten minste een tweede LMWH. Daarom worden alternatieve LMWH niet als veilig beschouwd voor patiënten met een bekende overgevoeligheid voor LWMH. Kruisreacties met UFH zijn gemeld in 45,5% van de gevallen. Kavut en Koca toonden echter aan dat desensibilisatie met UFH een veilige optie bleek te zijn bij overgevoeligheid van het onmiddellijke type voor LMWH.

Interessant is dat de factor Xa-inhibitor fondaparinux slechts een lage incidentie van kruisreactiviteit vertoonde (25%) en een goed alternatief kan zijn voor patiënten met overgevoeligheid voor LMWH. In 5 van de 8 geteste gevallen werd de compatibiliteit van fondaparinux als alternatief anticoagulans aangetoond met een subcutane challenge test. In 1 geval waren alle huidtesten negatief en werd er geen provocatietest uitgevoerd. In de andere 2 gevallen waarin fondaparinux niet als een veilig alternatief antistollingsmiddel werd beschouwd, was er sprake van een positieve huidpriktest en een niet nader gespecificeerde kruisreactie op fondaparinux . Tot dusver is echter geen klinische overgevoeligheidsreactie van het onmiddellijke type op fondaparinux gepubliceerd, en het is bekend dat het allergische potentieel voor de ontwikkeling van een DTH-reactie aanzienlijk lager is in vergelijking met andere heparines (0,4 vs. 7,5%). Bovendien is fondaparinux-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) een zeldzaamheid. Dit zou te wijten kunnen zijn aan de volledige synthetische structuur van de pentasaccharide-sequentie van heparine met een moleculair gewicht van slechts 1.728 kDa.

In DTH-reacties toonden Weberschock et al. in een recent overzicht aan dat bij patiënten met een bekende sensibilisatie voor heparines het risico van een kruisreactie op andere heparines zeer hoog was (92,9%). Bovendien rapporteerden zij een waarschijnlijkheid van 67,1% voor de ontwikkeling van een kruisreactiviteitreactie op UFH. De laagste frequentie van kruisreacties werd waargenomen voor pentosan polysulfaat (36,4%) en fondaparinux (10,4%). Fondaparinux wordt daarom aanbevolen als het beste alternatief op dit moment, ook in gevallen van DTH-reacties op hetzij UFH of LMWH. Deze conclusies zijn vergelijkbaar met onze resultaten en geven aan dat, onafhankelijk van een DTH- of een overgevoeligheidsreactie van het onmiddellijke type, het risico voor een kruisreactie op een ander specifiek heparinemolecuul vergelijkbaar lijkt te zijn, ook al zijn de pathomechanismen verschillend. Niettemin zijn de precieze antigene bestanddelen en de betrokken mechanismen tot dusver niet geïdentificeerd.

Nieuwe anticoagulantia in orale toedieningsvormen, zoals de directe trombineremmer dabigatran (Pradaxa®) of de directe factor Xa-remmers rivaroxaban (Xarelto®) en apixaban (Eliquis®), zijn de laatste jaren voor verscheidene indicaties toegelaten. Door hun structurele verschillen kunnen zij aanvullende alternatieven zijn voor patiënten met een heparine-allergie.

Conclusies

Immediatype overgevoeligheidsreacties op heparines zijn zeer zeldzaam en er zijn tot nu toe slechts enkele gevallen gepubliceerd. Van al deze gevallen heeft slechts een derde van de patiënten verder allergologisch onderzoek ondergaan. Volgens de gepubliceerde gegevens en onze 2 gevallen, kan de veroorzaker in de meeste gevallen worden geïdentificeerd met een huidtest, en deze resultaten suggereren een IgE-gemedieerde reactie.

Therapeutische alternatieven in geval van overgevoeligheid voor een LMWH zijn UFH, met een gemiddeld risico, en het structureel minst verwante pentasaccharide fondaparinux, dat het laagste risico op kruisreactiviteit heeft. Heparines van dezelfde stofklasse als LMWH moeten als alternatief worden vermeden. Alle alternatieven moeten echter altijd worden geïdentificeerd door middel van een challenge test.

Disclosure Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten aan te geven.