In de interpalpebrale ruimte van het bindvlies ontstaan vaak onregelmatige weefselveranderingen die meestal minimaal pathologisch of helemaal niet pathologisch zijn. Deze plaats is blootgesteld aan ultraviolette (UV) straling en atmosferische irriterende stoffen en is gevoelig voor droogte; daarom zijn laesies zoals pingueculae en pterygia vaak voorkomende onregelmatigheden van het oogoppervlak en trekken over het algemeen minimale aandacht bij het onderzoek.
Squameuze neoplastische ziekte, echter, wordt af en toe aangetroffen. Invasief conjunctivaal plaveiselcel carcinoom wordt vaak histologisch voorafgegaan door conjunctivale intra-epitheliale neoplasma (CIN), die de meest frequent aangetroffen conjunctivale neoplastische groei vertegenwoordigt. Deze letsels – dikwijls verkeerd gediagnosticeerd als meer typische groeiingen van het oogoppervlak – zijn traag progressief, lokaal invasief en hebben geen metastatisch potentieel. Zij kunnen echter soms aanzienlijke lokale schade veroorzaken aan het oogoppervlak en kunnen evolueren naar het meer invasieve plaveiselcelcarcinoom. Zowel de diagnose als de behandeling van CIN kan een uitdaging zijn. Dit artikel biedt inzichten voor OD’s die CIN misschien niet al te vaak tegenkomen en graag een klinisch overzicht willen.
Fig. 1a. In geval 1 heeft de laesie zowel leukoplakische als gelatineuze zones. De behandeling werd gestart met MMC 0,02% QID. Fig. 1b. Geschatte omvang van de laesie gemarkeerd. Afb. 1c. Na de eerste kuur van drie weken is de omvang van de laesie drastisch verminderd. De patiënt kreeg een uitwasperiode van twee weken en de instructie om een tweede kuur MMC te anticiperen. Fig. 1d. De laesie is volledig verdwenen na de uitwasperiode. Klik op de afbeelding voor een vergroting.
CIN Ontwikkeling
Het ontstaan van een epitheliale kankercelpopulatie, of carcinoom, vereist een reeks veranderingen in het gedrag van de cellen. Cellen die deze dysplasie vertonen, vertonen een ongeorganiseerde groei en rijping, resulterend in een overvloed aan onrijpe cellen, die wordt gecontrasteerd door een gelijktijdige relatieve schaarste aan rijpe cellen van deze lijn. Hoewel dysplasie een omkeerbaar proces is, kunnen dysplastische cellen vervolgens verdere mutatie ondergaan, resulterend in neoplastische transformatie, waarbij de cellen ongevoelig worden voor groeiremmers en invasief worden.
Neoplastische carcinomen kunnen plaatselijk begrensd zijn door het keldermembraan – bekend als carcinoma in situ – of invasief zijn, gekenmerkt doordat de laesie door het desbetreffende keldermembraan breekt en zich plaatselijk verspreidt. Deze stadiëring verwijst echter niet naar twee afzonderlijke entiteiten; carcinoma in situ vertegenwoordigt veeleer een eerste stap op hetzelfde continuüm van neoplasie. Indien alleen gelaten, kan carcinoma in situ uiteindelijk invasief worden.
Hoewel het mogelijk is voor squameus carcinoom om de stap van CIN over te slaan, is het vaak het middelpunt in de etiologie van de ziekte. CIN is een abnormale lijn van conjunctivale (en mogelijk corneale) epitheelcellen en vertegenwoordigt ofwel eenvoudige dysplasie (gedeeltelijke dikte van epitheelweefsel) of carcinoma in situ wanneer de laesie volledig dik is.1-4 CIN maakt deel uit van het spectrum van neoplastische aandoeningen van de conjunctiva en de cornea die gezamenlijk bekend staan als oculaire oppervlakte squameuze neoplasie (OSSN). Als CIN invasief wordt door het doorbreken van het basaal membraan, wordt het geclassificeerd als invasief plaveiselcel carcinoom (SCC).
Hoewel zeldzaam, is CIN het meest frequent voorkomende conjunctivale neoplasma in de Verenigde Staten.4 Risicofactoren voor de ontwikkeling van CIN, en alle vormen van OSSN, zijn blootstelling aan UV (vooral UV-B), mannelijk geslacht, blootstelling aan petroleumproducten, zware tabaksrook, humaan immuundeficiëntievirus (HIV) en humaan papillomavirus (HPV) type 16, hoewel dit laatste risico controversieel blijft.1,3-5 De prognose van CIN is meestal goed, behalve in gevallen wanneer de groei ongewoon groot is. Zodra de laesie het membraan van de kelder doorbreekt en invasief wordt, is de prognose slechter en is vaak een agressieve behandeling nodig, zoals enucleatie of exteneratie. Zelfs in deze gevallen is het risico van metastasering in de verte gering.
Fig. 2a-c (van boven naar beneden). Casus 2 betrof een kleine vermoedelijke CIN-laesie die bij onderzoek incidenteel werd ontdekt. De behandeling werd gestart met INF-a2b QID totdat het flesje van 10 ml leeg was. De geschatte totale omvang van de neoplastische marges is in groen aangegeven. Uiteindelijk werd resolutie gezien, met gelijktijdige SCH gerelateerd aan valsalva (niet door medicatie veroorzaakt). De behandeling duurde een maand met één miljoen IE QID en vervolgens 10 dagen QID met drie miljoen IE INF-a2b. Klik op de afbeelding om te vergroten.
Clinische presentatie
Het klinisch beeld van CIN is dat van een abnormale, licht verheven, vlezige massa, gewoonlijk gelokaliseerd in de interpalpebrale limbale zone (95% van alle laesies).6 De voorliefde voor deze zone is waarschijnlijk te wijten aan de kenmerken ervan. De blootstelling aan UV-B is het hoogst in de interpalpebrale zone, en de stamcelzone van de limbus is een overgangsruimte tussen het hoornvlies- en het bindvliesepitheel. Deze overgangszone houdt waarschijnlijk een speciaal risico in voor het weefsel om dysplasie te ondergaan.
De conjunctivale laesies kunnen gelatineachtig, papillair of, minder vaak voorkomend, leukoplakisch zijn, wat optreedt als gevolg van hyperkeratose. Deze laesies zijn gewoonlijk goed gedefinieerd en vertonen een zekere mate van feeder vasculatuur.3,7,8 Vijfennegentig procent van de gevallen betreft de limbus.6 Corneale manifestaties vertonen vergelijkbare witheid en kunnen grijze, gefimbrieerde (d.w.z. vingerachtige) epitheliale projecties vertonen vanuit de limbus. Klassiek zullen de laesies positieve kleuring of stippeling met rozenbalsem vertonen, wat nuttig kan zijn in de klinische differentiatie van CIN van andere conjunctivale laesies.8,9
Ondanks relatief opvallende bevindingen op papier, kunnen CIN en SCC laesies moeilijk te onderscheiden zijn van meer normale gezwellen van de conjunctiva, zoals pingueculae, pterygia en nevi. Dit kan leiden tot een verkeerde diagnose in tot 60% van de gevallen, zelfs wanneer geëvalueerd door ervaren clinici, waardoor biopsie met histologische beoordeling mogelijk waardevol is.3
Diagnostisch Onderzoek
Historisch omvatte het onderzoek een excisiebiopsie uitgevoerd op het moment van chirurgische verwijdering. Artsen gebruiken nu echter chemotherapie als een primaire behandelingsmodaliteit, waardoor de toegang voor biopsie kan worden beperkt.
Een nieuwer diagnostisch hulpmiddel is afdrukcytologie, die wordt uitgevoerd door een filterpapier op de laesie aan te brengen, waarbij het oppervlakkige epitheel wordt verwijderd en minimaal invasief histologisch onderzoek mogelijk wordt gemaakt. Dit is ongeveer 80% gevoelig, hoewel vals-negatieven het zwakke punt blijven, omdat het opvangpapier kan worden tegengehouden door overtollige keratose van de laesie; herhaalpogingen zijn over het algemeen succesvoller.8 Eén studie toont aan dat ultrahoge resolutie OCT, hoewel momenteel niet beschikbaar, zeer gevoelig is in de differentiatie van OSSN en pterygium op basis van de epitheliale dikte van de laesie.10
Behandeling
De traditionele behandeling van CIN is excisie met marges van 1mm tot 5mm, afhankelijk van de omvang en de voorgeschiedenis van primaire en recidiverende laesies. Het hoornvlies wordt verwijderd met een chirurgisch mes, en cryotherapie wordt toegepast op het bed en de bindvliesranden. De sclera wordt onbedekt gelaten. Dit is meestal succesvol, maar recidieven worden gerapporteerd tussen 10% en 52%, afhankelijk van het percentage van duidelijke chirurgische marges zoals bepaald door postoperatieve histologie.6-11 Het percentage daalt tot 5% als duidelijke marges worden bereikt; helaas tonen studies aan dat het moeilijk is om duidelijke marges te garanderen.8,9 Deze cijfers lijken het gebruik van zo breed mogelijke marges te ondersteunen; er zijn echter gevolgen van uitgebreide conjunctivale excisie: cicatriciale veranderingen, limbal stamcel deficiëntie, scleral smelt, aanzienlijke verstoring van de traanfilm en onregelmatige veranderingen in corneaal astigmatisme.
Topische opties
Meer recentelijk zijn topische chemotherapeutica populair geworden voor de behandeling van CIN, omdat zij het voordeel hebben het gehele oculaire oppervlak te behandelen en, bij oordeelkundig gebruik, goed lijken te worden verdragen.
Mitomycine. Mitomycinen, ontdekt in de jaren 1950, zijn gistingsnevenproducten van Streptomyces caespitosus. Mitomycine-C (MMC), de laatst ontdekte van deze moleculen, is een antimetaboliet die buiten de oogverzorging wordt gebruikt als een chemotherapeutisch middel tegen tumoren.12,13 MMC werkt als een alkylerend middel dat voorkomt dat het DNA zich tijdens de mitose van de cel splitst, een verandering die uiterst giftig is.1 Zelfs één van deze crosslinks kan dodelijk zijn voor een cel.13 Bovendien kan MMC reactieve zuurstofspecies genereren en de synthese van tumornecrosefactor (TNF) verhogen.
Hoewel het zijn wortels heeft in de oncologie, is het gebruik van MMC wijdverspreid geraakt, vooral binnen de oogzorg, in pogingen om excessieve postoperatieve littekenvorming te beperken. Optometristen die chirurgische patiënten begeleiden zijn wellicht bekend met het intraoperatieve gebruik ervan om littekenvorming te voorkomen bij patiënten die een glaucoomfiltering hebben ondergaan en het gebruik ervan bij PRK om hoornvlies waas te voorkomen. Sinds het eerste gebruik in verband met OSSN in het midden van de jaren 1990 is MMC doeltreffend gebleken, met succespercentages tussen 82% en 100%. De dosering is gewoonlijk een concentratie van 0,04% die QID wordt toegediend in cycli van één week op, één week af, of een concentratie van 0,02% die continu wordt toegediend in behandelingen van vier weken.4 De toxiciteit van het geneesmiddel is groter bij langdurige behandelingen of hogere concentraties
Aangezien MMC een bijzonder krachtig, potentieel gevaarlijk geneesmiddel is, kunnen de bijwerkingen – bijvoorbeeld een tekort aan stamcellen in de lymfeklieren en sclerale smelting – ernstig zijn. Vaker voorkomende bijwerkingen zoals cornea- en conjunctivale epitheliopathie en conjunctivale injectie zijn van voorbijgaande aard.4,14 Wanneer MMC wordt gebruikt, moet het zorgvuldig worden gevolgd en moet de medicatie worden gestaakt wanneer een belangrijke bijwerking wordt vermoed.
5-Fluorouracil (5-FU). Dit is een ander antimetaboliet dat wordt gebruikt bij de behandeling van dermatologische tumoren, en ook door glaucoomchirurgen. Het mechanisme blokkeert de DNA-synthese door te interfereren met het enzym thymidylaatsynthase. Bij de behandeling van OSSN wordt 5-FU over het algemeen gedoseerd in een concentratie van 1% QID, een maand lang, een maand later, totdat de ziekte verdwijnt. De meeste gevallen verdwijnen na één of twee cycli, hoewel het soms wel vijf cycli duurt. Epitheliale toxiciteit, resulterend in erosie of afslijting, komt vaak voor. In één studie werd de behandelingsduur vastgesteld op de tijd tot het optreden van afschilfering, waarbij de behandelingsstop duurde tot re-epithelialisatie. Ondanks deze pijnlijke complicatie lijken de bijwerkingen van 5-FU niet zo ernstig te zijn als die van MMC, en de recidiefpercentages worden over het algemeen als gelijkwaardig gerapporteerd.4,14
Afb. 3a. Casus 3 betrof een matig grote vermoedelijke papillomateuze CIN. De patiënt werd gestart met de behandeling INF-a2b drie miljoen IE gedurende 10 dagen. Fig. 3b. Geschatte totale grootte van de laesie. Fig. 3c. Na de behandeling. Bijna volledige oplossing van de groei met nog steeds onregelmatig hoornvliesepitheel. Tegen het advies in, koos de patiënt voor observatie op dit moment. Klik op de afbeelding om te vergroten.
Interferon alfa 2b (INF-a2b). Interferonen zijn een subgroep van natuurlijk voorkomende ontstekingseiwitten die bekend staan als cytokinen. Zij worden geproduceerd door geactiveerde immuuncellen en hebben wisselende antineoplastische, antivirale en antimicrobiële effecten. Het eerste gerapporteerde gebruik van INF-a2b in 1994 leidde tot een succesvolle oplossing van een CIN laesie bij plaatselijk gebruik.5 Sindsdien is INF-a2b zowel plaatselijk als subconjunctivaal gebruikt, met een goed effect, bij de behandeling van OSSN.
Perilesionale toediening heeft de grootste werkzaamheid, met 87% tot 100% resolutie over een periode van vijf weken (met injecties die tot drie keer per week worden gegeven).4,14,15 Meerdere injecties zijn nodig om dit niveau van werkzaamheid te bereiken, wat resulteert in maximaal 100% van de patiënten die systemische myalgie en koorts ontwikkelen.5,14 Topische toediening is ongeveer gelijkwaardig aan MMC in effectiviteit.14,15 Het wordt gegeven in een concentratie van een miljoen internationale eenheden (IE) per millimeter en QID gedoseerd gedurende een maand na klinische resolutie. Wanneer geen oplossing optreedt, kan de concentratie worden verhoogd tot maximaal drie miljoen IE, ook QID. Ongeacht de behandelingsconcentratie zullen bereidingsapotheken in het algemeen het flesje bereiden uit één enkele bereiding van één miljoen IE. Deze bereiding van één miljoen IE kan verder worden geconcentreerd door de hoeveelheid draagstof in het flesje te verminderen. De bijwerkingen van topisch INF-a2b zijn mild, waarbij hyperemie en folliculaire conjunctivitis vaak worden gemeld; keratitis wordt minder vaak gemeld.4
Topisch versus chirurgie
Hoewel biopsie en chirurgische excisie de historische voorkeursbehandeling waren, hebben topische chemotherapeutica, die theoretisch enkele voordelen hebben boven chirurgie, enige acceptatie verworven als eerstelijnstherapie. Bij chirurgie is het onmogelijk om duidelijke marges te garanderen – een kenmerk dat vereist is voor de beste prognose. Hoe groter de hoeveelheid weefsel die wordt verwijderd om duidelijke marges te garanderen, hoe groter de kans op langdurige verstoring van het oogoppervlak. Topische middelen behandelen het volledige oogoppervlak, waardoor het niet meer nodig is om de marges te bepalen en waardoor neoplastische celpopulaties die niet duidelijk geïdentificeerd konden worden met microscopische analyse effectief behandeld kunnen worden – een voordeel dat kan leiden tot het combineren van topische middelen met chirurgische excisie als een totaal behandelingsprotocol voor grote laesies. Het nadeel van topische therapie is natuurlijk dat, aangezien het gehele oogoppervlak aan de medicatie wordt blootgesteld – technisch gezien een overbehandeling – er complicaties kunnen optreden en, in het geval van MMC in het bijzonder, dat deze complicaties, hoewel zeldzaam, ernstig kunnen zijn.
Wat de doeltreffendheid betreft, presteren alle topische chemotherapiemiddelen voor de behandeling van OSSN redelijk goed. INF-a2b is onderworpen aan head-to-head effectiviteitsstudies in vergelijking met chirurgische resectie en er is aangetoond dat de laesie met vergelijkbare percentages wordt verwijderd, en de recidiefpercentages kunnen zelfs lager zijn voor INF-a2b in vergelijking met resectie.4 Follow-upstudies melden dat het gebruik van INF-a2b meer aangewezen is bij eenvoudige of kleine laesies, terwijl chirurgie de voorkeur verdient bij meer gevorderde laesies, hoewel lokale therapie de voorkeur kan verdienen bij recidiverende laesies.4,15
MMC heeft over het algemeen het kortste behandelingsverloop, maar is het meest toxisch en brengt het grootste risico op complicaties met zich mee. 5-FU heeft een middelmatig bijwerkingenprofiel en een middelmatige behandelingsduur; het is ook het minst duur van de groep. INF-a2b heeft een betere verdraagbaarheid, maar gaat vaak gepaard met een langere behandeling en hogere kosten.4,13-16
De kosten kunnen zeker een rol spelen bij de beslissing om topische chemotherapeutica te gebruiken. Verzekeringsmaatschappijen zullen soms weigeren deze medicijnen te vergoeden, omdat ze het gebruik ervan als experimenteel aanmerken. Bij korte behandelingskuren en wanneer alleen de totale uitgaven voor gezondheidszorg worden vergeleken, zijn topische chemotherapeutica minder duur dan chirurgie; zij kunnen echter de kosten van chirurgie na verscheidene kuren overtreffen.
Dit mogelijke struikelblok terzijde, gezien de werkzaamheid, de mogelijkheid om chirurgie te vermijden en de algemene verdraagbaarheid, lijken topische chemotherapeutica bij gecontroleerd gebruik een goede optie te zijn voor de behandeling van conjunctivale intra-epitheliale neoplasmalaesies.
Dr. Bronner is stafoptometrist bij Pacific Cataract and Laser Institute in Kennewick, Wash.
1. Kiire CA, Dhillon B. De etiologie en associaties van conjunctivale intra-epitheliale neoplasie. Br J Ophthalmol. 2006:90(1);109-13.
2. Birkholz ES et al. Treatment of ocular surface squamous cell intraepithelial neoplasia with and without mitomycin C. Cornea. 2011;30:37-41.
3. Lee GA, Hirst LW. Oculaire oppervlakte squameuze neoplasie. Overzicht van Oogheelkunde. 1995; 39:429-50.
4. Nelson KD, McSoley JJ. Klinische bevindingen en behandeling van conjunctivale intra-epitheliale neoplasie. Optometrie. 2011; 82:15-21.
5. Nanji AA, Sayyad FE, Karp CL. Topische chemotherapie voor oculaire oppervlakte squameuze neoplasie. Current Opinion in Ophthalmology. 2013; 24:336-42.
6. Warner M, Jakobiec F. Squamous Neoplasms of the Conjunctiva. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ eds. Cornea. 2nd ed. St Louis: Mosby; 2004:557-70.
7. Rapuono CJ, Luchs JI, Kim T. Conjunctival and External Disease. Anterior Segment: the requisites. Ed. Krachmer, JH. Mosby. 2000;33-6.
8. Huerva V and Ascaso FJ. Conjunctival Intraepithelial Neoplasia – Clinical Presentation, Diagnosis and Treatment Possibilities. Srivstava S (Ed.) ISBN: 978-953-307-987-5, InTech.
9. Nelson KD, McSoley JJ. Klinische bevindingen en management van conjunctivale intraepitheliale neoplasie. Optometrie. 2011;82:15-21.
10. Kieval JZ1, Karp CL, Abou Shousha M, et al. Optische coherentietomografie met ultrahoge resolutie voor de differentiatie van oculaire oppervlak squameuze neoplasie en pterigia. Invest Ophthalmol and Vis Sci. 2011; 52:1741.
11. Peksayar G, Soyturk MK, Demiryont M: Long-term results of cryotherapy on malignant epithelial tumors of the conjunctiva. Amer J of Ophthalmol. 1989;107: 337.
12. Santhiago MR, Netto MV, Wilson SE. Mitomycine C: Biological effects and use in refractive surgery. Cornea. 2012; 31:311-21.
13. Tomaz M. Mitomycine C: klein, snel en dodelijk (maar zeer selectief). Chem and Biol. 1995; 2:575-9.
14. Majmudar PA, Epstein RJ. Antimetabolieten in oculaire oppervlakte neoplasia. Curr Opin in Ophthalmol. 1998; 9:35-9.
15. Besley J, Pappalardo J, Lee GA. Risk factors of ocular surface squamous neoplasia recurrence after treatment with topical mitomycin C and interferon alpha 2b. Amer J of Ophthalmol 2014; 157:287-93.
16. Boehm M en Huang AJW. Behandeling van recidiverende corneale en conjunctivale intra-epitheliale neoplasie met topische interferon alfa-2b. Ophthalmol. 2004; 111:1755-61.