De IDEAL trial is een landelijke prospectieve, multicenter, open-label, gerandomiseerde gecontroleerde trial waarin IBD patiënten gepland voor voltooide proctectomie en IPAA zullen worden gerandomiseerd tussen het hebben van een defunctionerende ileostomie (de ‘ileostomie’ strategie) en het niet hebben van een defunctionerende ileostomie (de ‘geen ileostomie’ strategie). Het onderzoek kan niet worden geblindeerd omdat de aanwezigheid van een stoma niet kan worden gesimuleerd en voor zowel patiënten als behandelaars duidelijk is. De studie zal 48 maanden duren, en de rekruteringsduur 33 maanden. De onderzoeksopzet is samengevat in fig. 1.
Stroomdiagram van de IDEAL-studie
*Defunctionerende ileostomie, CR: continuïteitsherstel
De randomisatielijst zal worden vastgesteld vóór de uitvoering van de studie met een 1:1 toewijzingsverhouding. Deze zal worden opgesteld onder verantwoordelijkheid van het platform voor klinisch onderzoek, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM). Er zal een computergegenereerde gerandomiseerde lijst worden opgesteld volgens een gepermuteerd blokontwerp. Twee stratificatie-indicatoren zullen worden behouden: het centrum en de body mass index (< of ≥ 25 kg/m2).
Deze proef wordt ondersteund door een subsidie van het Franse ministerie van Volksgezondheid (PHRC-18_0764).
Endpoints
Het primaire eindpunt is de 6-maanden globale postoperatieve morbiditeit, d.w.z, het aantal patiënten dat ten minste één complicatie ontwikkelt bij de 6-maanden follow-up, die zowel chirurgische als medische complicaties omvat, evenals de morbiditeit van de ileostomiesluiting. Het 6-maandelijkse tijdstip wordt bepaald vanaf de voltooiing van de proctomie en is daarom in beide groepen hetzelfde. Wij kozen voor een eindpunt van 6 maanden omdat de helft van de patiënten 6 tot 12 weken na IPAA een ileostomiesluiting zal ondergaan. Daarom zou een eindpunt van één maand of van drie maanden te kort zijn om de morbiditeit van voltooide proctectectomie +/- ileostomiesluiting correct te beoordelen. Bovendien trad een aanzienlijk deel van de morbiditeit in verband met defunctionerende ileostomie op de lange termijn op (d.w.z. na 30 dagen) in eerder gepubliceerde studies.
De secundaire eindpunten zijn als volgt: 6-maands major morbidity op basis van de Clavien-Dindo classificatie, d.w.z. het aantal patiënten dat ten minste één major complicatie ontwikkelt bij de 6-maands follow-up; 6-maands unplanned reoperation rate, d.w.z. elke ongeplande abdominale chirurgie, urgent of electief, anders dan ileostomie sluiting; 6-maands anastomotic leakage rate beoordeeld door een CT-scan met een jodiuminjectie, d.w.z., bekkenabces, extradigestieve lucht in het bekken, vrije vloeistof in het bekken of bekkeninfiltratie; 6-maands mortaliteit (al dan niet in verband met de ziekte); aanvankelijke en cumulatieve 6-maands ziekenhuisverblijfsduur; 6-maands ongeplande heropname, d.w.z. anders dan voor ileostomiesluiting; algemene en digestieve levenskwaliteit (QoL) beoordeeld aan de hand van de Cleveland Global Quality of Life (CGQL)-score en de EuroQol Five-levels (EQ-5D-5 L) (d.w.z, gebruikswaarden voor gezondheidstoestanden) op baseline en 3 en 12 maanden na herstel van de continuïteit (d.w.z. ofwel IPAA ofwel ileostomiesluiting); functionele resultaten beoordeeld met de Cleveland Pouch Functional score (PFS) 3 en 12 maanden na herstel van de continuïteit; 12-maands pouch resultaten: pouch failure (d.w.z, met definitieve ileostomie), anastomotische strictuur, pouch op zijn plaats en herhaalde IPAA 12 maanden na het herstel van de continuïteit; totale morbiditeit 12 maanden (d.w.z. het aantal patiënten dat minstens één complicatie ontwikkelt 12 maanden na het herstel van de continuïteit); en kosten-batenanalyse 12 maanden na het herstel van de continuïteit (cf. ‘Economische evaluatie’ hieronder). Hoewel veel redo-IPAA’s na een jaar worden uitgevoerd, is dit een secundair eindpunt en werd het in deze studie niet relevant genoeg geacht om de follow-up te verlengen.
Deelnemende centra
De rekrutering zal worden uitgevoerd in 15 Franse openbare academische ziekenhuizen. Alle deelnemende centra zullen een overeenkomst tekenen met de Directie Onderzoek en Klinische Innovatie van het APHM voor ethische goedkeuring alvorens met de inclusie van patiënten te beginnen. Al deze centra zijn tertiaire expertise-eenheden in IBD, omdat is aangetoond dat IPAA moet worden uitgevoerd in centra met een gemiddeld tot hoog volume, namelijk centra die ten minste 3 IPAA-procedures per jaar uitvoeren.
Studiepopulatie
De inclusie- en non-inclusiecriteria zijn samengevat in tabel 1. Completieproctectomie kan geïndiceerd zijn na elke primaire subtotale colectomie, ongeacht zowel de indicatie voor subtotale colectomie als de tijd na de vorige procedure. UC en IBDU zijn gedefinieerd volgens de derde ECCO-consensusrichtsnoeren. De uitsluitingscriteria zijn de volgende: wil zijn/haar deelname tijdens de studie onderbreken; en geen voordelen van IPAA (bv. definitieve terminale ileostomie). Een vroegtijdige stoma-sluiting als gevolg van een hoge output met elektrolytenonevenwichtigheden is geen exclusiecriterium.
De selectiecriteria zijn nauwelijks restrictief, maar moeten worden nageleefd om de huidige richtlijnen te respecteren. Patiënten die een afsluitende proctectomie nodig hebben na een primaire subtotale colectomie vertegenwoordigen ongeveer 40% van alle colon IBD-patiënten die IPAA nodig hebben. Het is dus een frequente situatie en door de inclusiecriteria te beperken tot uitsluitend complete proctectectomie in plaats van alle IPAA op te nemen, kan een homogenere populatie worden verkregen. Bovendien is IPAA in één fase nu beperkt tot zeer geselecteerde gevallen van IBD, zoals hierboven in de motivering wordt uitgelegd. De inclusie van patiënten die zich met FAP presenteren werd niet relevant geacht, aangezien zij nauwelijks een volledige proctectectomie ondergaan en geen rectumontsteking hebben. Bepaalde patiënten met de ziekte van Crohn in de dikke darm kunnen IPAA ondergaan. Zij zijn echter niet de beste kandidaten voor een volledige proctectomie en IPAA zonder ileostomie, aangezien zij een hoger risico lopen op falen van de pouch dan UC-patiënten. Daarom zullen patiënten met de ziekte van Crohn niet in de studie worden opgenomen.
Ethiek
Het uitgevoerde onderzoek zal in overeenstemming zijn met de Verklaring van Helsinki. Deze studie werd voorgelegd aan het nationaal agentschap voor geneesmiddelen (ANSM) en aan het ethisch comité “CPP Sud-Est 3” op 30 april 2019; het werd goedgekeurd na kleine correcties. Voorafgaand aan de randomisatie zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen van alle patiënten.
Studieschema
Randomisatie
De onderzoeker zal de geschiktheid van de patiënt verifiëren met betrekking tot de inclusie- en non-inclusiecriteria. Na het geven van mondelinge informatie over de studie, zal schriftelijke toestemming worden gevraagd (dag van inclusie). Beide strategieën zullen aan de patiënten worden uitgelegd vóór hun inschrijving voor de studie, samen met hun voor- en nadelen. Voor de evaluatie vóór de inclusie zullen de geïncludeerde patiënten een standaard preoperatieve work-up ondergaan, volgens het lokale protocol. Randomisatie zal worden uitgevoerd door een computer op ten minste de dag voor de operatie, en de resultaten van de randomisatie zullen aan de patiënt worden gegeven op ten minste de dag voor de operatie. Alle uitleg met betrekking tot de inhoud van de strategie zal nogmaals aan de patiënt worden uitgelegd.
Interventie
Een anesthesieconsult wordt gepland vóór de operatie volgens de gewoonten van elke afdeling. Deelname aan de studie zal de anesthesie procedures niet veranderen. De technische modaliteiten van IPAA zijn niet beperkt, maar het is verplicht dat deze modaliteiten identiek zijn in beide groepen voor elk centrum wat betreft het type benadering (laparoscopisch, single-port, robotisch), type anastomose (handgenaaid of geniet), bekkendrainage en pouchdrainage. Open chirurgie kan voor sommige patiënten de gekozen chirurgische benadering zijn, mits een mini-invasieve benadering niet kan worden uitgevoerd vanwege de chirurgische voorgeschiedenis of medische contra-indicaties, zoals ingeschat door de chirurg die de leiding heeft. Een J-pouch zal verplicht zijn, aangezien dit de pouch van referentie is.
De defunctionerende ileostomie is een bedekkende lus ileostomie, die zowel in de rechter als in de linker iliac fossa kan worden gemaakt. Het gebruik van een stoma is niet verplicht en wordt overgelaten aan het oordeel van de chirurg. Ileostomiesluiting wordt 6 tot 12 weken na IPAA uitgevoerd volgens het plaatselijke protocol of later in geval van bekkensepsis. Tijdens de sluiting van de stoma is het type ileo-ileale anastomose (end-to-end of side-to-side, handgenaaid of geniet) niet beperkt. Vóór de sluiting van de ileostomie kan een CT-scan van het enema worden gemaakt om de afwezigheid van anastomotische lekkages te beoordelen, volgens het plaatselijke protocol.
De in de experimentele groep gerandomiseerde patiënten zullen worden behandeld door voltooide proctectomie en het creëren van een IPAA zonder defunctionerende ileostomie, wat overeenkomt met een gemodificeerde IPAA in twee fasen. Aangezien de defunctionerende ileostomie in deze groep achterwege wordt gelaten, kan een anastomotische lektest worden uitgevoerd wanneer de verantwoordelijke chirurg dat nodig acht. De anastomotische lektest zal echter niet verplicht zijn.
Gelijktijdige zorg en interventies zijn niet verboden tijdens de trial.
Statistische analyse
Een steekproefgrootte berekening zal worden uitgevoerd op de hypothese geformuleerd op het primaire eindpunt, d.w.z. de totale morbiditeit, beoordeeld 6 maanden post-randomisatie. Op basis van eerdere rapporten is de totale morbiditeit over 6 maanden 30% in het geval er geen ileostomie wordt aangelegd (d.w.z. de experimentele groep) versus 55% anders (controlegroep). Met het alfa-risico en de power vastgesteld op respectievelijk 0,05 en 0,80, moeten 88 patiënten in elke groep worden geïncludeerd, of 176 in totaal. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 10%, wordt de doelstelling gesteld op 194 patiënten.
De volledige analysepopulatie (inclusief alle proefpersonen die zullen worden gerandomiseerd en ten minste op baseline zullen worden geëvalueerd) zal worden gebruikt in de primaire analyse, en de per-protocolpopulatie (inclusief alle proefpersonen die zullen worden gerandomiseerd en geen grote protocolafwijkingen zullen hebben) zal worden gebruikt in de secundaire analyse om de robuustheid van de resultaten te beoordelen. De demografische en basiskenmerken zullen worden samengevat voor de 2 groepen (“controle” en “experimentele” groepen). De scores van de QoL-vragenlijsten zullen worden berekend aan de hand van het algoritme dat door de auteurs van de instrumenten wordt verstrekt. Er zullen geen vergelijkingen worden verstrekt in overeenstemming met de CONSORT richtlijnen.
Het primaire eindpunt zal worden vergeleken tussen de 2 groepen (χ2 test of Fisher’s exact test) voor de primaire analyse. Logistische regressie zal worden uitgevoerd om te corrigeren voor mogelijke verstorende factoren; variabelen die relevant zijn voor de modellen zullen worden geselecteerd op basis van hun klinisch belang en/of een drempel p-waarde ≤0,1 tijdens univariate analyse. De uiteindelijke modellen zullen de oneven ratio’s en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen uitdrukken. De niet-gecorrigeerde analyse zal de primaire analyse zijn, en de gecorrigeerde analyse zal een aanvullende analyse zijn. Voor de secundaire eindpunten zullen de kwantitatieve gegevens worden vergeleken met behulp van de Student’s t-test of Mann-Whitney U-test, afhankelijk van de verdeling van de variabelen, terwijl de kwalitatieve gegevens zullen worden vergeleken met behulp van de χ2-test of Fisher’s exact-test, afhankelijk van het geval.
Voor de analyse van de algehele overleving zal de laatste datum van bekend contact worden gebruikt voor proefpersonen die niet zijn overleden (de proefpersonen zullen als gecensureerd worden beschouwd). De totale overleving zal worden geschat volgens de Kaplan-Meier methode. Vergelijkingen tussen de 2 groepen zullen worden uitgevoerd met de log rank test voor de Kaplan-Meier schattingen. Cox modellen zullen worden opgesteld.
Economische beoordeling
Zoals aanbevolen door de Franse Hoge Gezondheidsautoriteit (HAS), zal als klinisch eindpunt voor de kosten-batenanalyse worden uitgegaan van de QALY’s (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation). Op voorkeuren gebaseerde nutsscores zullen worden berekend met behulp van de EQ-5D-5 L-vragenlijst. Het eindresultaat van de economische analyse is de incrementele kosten-batenverhouding (ICUR), die de extra kosten per extra QALY uitdrukt. Het perspectief zal dat van de samenleving zijn (HAS-aanbeveling). Een tweede analyse zal worden uitgevoerd vanuit het perspectief van de zorgverstrekker (d.w.z. het ziekenhuis). Bij deze analyse zal rekening worden gehouden met het verschil tussen de kosten en de tarieven die voor elke kostencategorie worden betaald. De belangrijkste economische analyse zal worden uitgevoerd over de tijdshorizon van de IDEAL-studie, d.w.z. een horizon van 12 maanden om zowel de onmiddellijke als de relevante gevolgen van zowel de “geen ileostomie”- als de “ileostomie”-strategieën in beeld te brengen, een periode waarin alle effectiviteits- en kostengegevens nauwkeurig zullen worden verzameld. Om de langetermijngevolgen van de vergeleken interventie in beeld te brengen, zullen wij de tijdshorizon van de kosten-batenanalyse uitbreiden tot de levensduur van de patiënten. De resultaten van de modelbenadering zullen bijdragen tot het besluitvormingsproces door onze resultaten te vergelijken met andere economische analyses die op het gebied van inflammatoire darmziekten zijn uitgevoerd en door de overleving en de kosten op lange termijn te onderzoeken.
Gegevensverzameling en controle
Een elektronisch Case Report Form (eCRF) zal de basisgegevens van de patiënten verzamelen (sociodemografie, zoals huidige leeftijd, leeftijd bij UC-diagnose, geslacht, body mass index, gewichtstoename sinds subtotale colectomie, ASA-score en rookstatus; medische voorgeschiedenis, zoals de omvang van UC, geassocieerde primaire scleroserende cholangitis, en geassocieerde comorbiditeiten; chirurgische voorgeschiedenis, zoals indicaties voor primaire STC, tijdsverloop tussen STC en IPAA, postoperatief verloop van subtotale colectomie, en voorgeschiedenis van andere chirurgische ingrepen; huidige en eerdere behandelingen, zoals anti-TNF, immunosuppressieve behandeling, en corticosteroïdtherapie; en baseline QoL-beoordeling, met behulp van CGQL en EQ-5D-5 L), evenals perioperatieve, korte- en langetermijngegevens volgens de bovengenoemde eindpunten. Elke patiënt zal gedurende 15 maanden deelnemen aan de studie (aangezien er 12 maanden gegevens worden verzameld vanaf het herstel van de continuïteit, dat tot 3 maanden na IPAA wordt uitgevoerd in geval van defunctionerende ileostomie). Klinische evaluaties zullen worden uitgevoerd één en zes maanden na IPAA en drie en twaalf maanden na continuïteitsherstel (d.w.z. ofwel IPAA ofwel stoma-sluiting).
Monitoring zal worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat de gegevens accuraat/compleet zijn, de veiligheid en rechten van proefpersonen worden beschermd, en het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de toepasselijke regelgevende vereisten. Er zullen geen geanonimiseerde gegevens over individuele deelnemers aan de klinische proef (IPD) worden gedeeld. Dit toezicht (met inbegrip van het gegevensbeheer en de verzekering van de kwaliteit van de gegevens) zal door de sponsor worden gewaarborgd. De volgende controles zullen worden uitgevoerd: geïnformeerde toestemming, afwijking van het protocol, gegevensverzameling, en veiligheid en rechten van de deelnemers. Alle eCRF’s zullen worden doorgestuurd naar het coördinatiecentrum, APHM (LBB). De gegevens zullen worden ingevoerd met behulp van REDCap. Kwaliteitsborging zal worden uitgevoerd vanuit de definitieve database (datamanager). De database zal worden doorgestuurd naar het statistisch team (Aix-Marseille Univ, APHM, Clinic Research Platform). De studie-informatie van dit protocol is geplaatst op clinicaltrials.gov. De status van deze proef is in afwachting: de eerste inclusie wordt geschat op 1 september 2019.
Veiligheid van de patiënt
Er zal een veiligheidsanalyse worden uitgevoerd door een onafhankelijk controlecomité op basis van het percentage anastomotische lekkage in de experimentele groep (d.w.z., groep “zonder ileostomie”): de gekozen drempel is 15%, aangezien dit een 30% hoger percentage anastomotische lekkage vertegenwoordigt in vergelijking met de beschikbare percentages in de literatuur voor gevallen van voltooide proctectectomie met ileostomie (8 tot 16%) . Het beheer van wijzigingen aan het protocol en van ongewenste voorvallen zal de procedures van de regelgevende dienst van de sponsor volgen.
Verspreidings- en publicatieregels
De resultaten van de studie zullen worden gepresenteerd op internationale, nationale en departementale bijeenkomsten en gepubliceerd in een internationaal medisch tijdschrift onder toezicht van de onderzoeker.