Pathway Description:
Jaks en Stats zijn kritische componenten van vele cytokinereceptorsystemen; zij reguleren groei, overleving, differentiatie en pathogene resistentie. Een voorbeeld van deze pathways wordt getoond voor de IL-6 (of gp130) familie van receptoren, die B-celdifferentiatie, plasmacytogenese, en de acute fase reactie coreguleren. Cytokine binding induceert receptordimerisatie, waardoor de geassocieerde Jaks worden geactiveerd, die zichzelf en de receptor fosforyleren. De gefosforyleerde plaatsen op de receptor en Jaks dienen als docking sites voor de SH2-bevattende Stats, zoals Stat3, en voor SH2-bevattende eiwitten en adaptors die de receptor verbinden met MAP kinase, PI3K/Akt, en andere cellulaire pathways.
Gefosforyleerde Stats dimeren en transloceren naar de kern om doel-gen transcriptie te reguleren. Leden van de suppressor of cytokine signaling (SOCS) familie dempen receptor signalering via homologe of heterologe feedback regulatie. Jaks of Stats kunnen ook deelnemen aan signalering via andere receptorklassen, zoals aangegeven in de Jak/Stat gebruikstabel. Onderzoekers hebben vastgesteld dat Stat3 en Stat5 constitutief geactiveerd worden door andere tyrosinekinasen dan Jaks in verschillende solide tumoren
De Jak/Stat-route medieert de effecten van cytokinen, zoals erytropoëtine, trombopoëtine en G-CSF, die eiwitgeneesmiddelen zijn voor de behandeling van respectievelijk anemie, trombocytopenie en neutropenie. De route medieert ook de signalering door interferonen, die worden gebruikt als antivirale en antiproliferatieve middelen. Onderzoekers hebben ontdekt dat ontregelde cytokinesignalering bijdraagt tot kanker. Afwijkende IL-6 signalering draagt bij tot de pathogenese van auto-immuunziekten, ontstekingen en kankers zoals prostaatkanker en multipel myeloom. Jak-remmers worden momenteel getest in modellen van multipel myeloom. Stat3 kan als oncogen fungeren en is in veel tumoren constitutief actief. Crosstalk tussen cytokinesignalering en leden van de EGFR-familie wordt in sommige kankercellen gezien. Onderzoek heeft aangetoond dat in glioblastoma-cellen met overexpressie van EGFR, resistentie tegen EGFR-kinaseremmers wordt geïnduceerd door binding van Jak2 aan EGFR via het FERM-domein van eerstgenoemde .
Activerende Jak-mutaties zijn belangrijke moleculaire gebeurtenissen in menselijke hematologische maligniteiten. Onderzoekers hebben een unieke somatische mutatie in het pseudokinasedomein van Jak2 (V617F) gevonden, die vaak voorkomt bij polycythemia vera, essentiële trombocythemie en idiopathische myelofibrose. Deze mutatie leidt tot de pathologische activering van Jak2, dat in verband wordt gebracht met receptoren voor erytropoëtine, trombopoëtine en G-CSF, die de erytroïde, megakaryocytaire en granulocytaire proliferatie en differentiatie controleren. Onderzoekers hebben ook aangetoond dat somatisch verworven ‘gain-of-function’ mutaties van Jak1 worden aangetroffen in volwassen T-cel acute lymfoblastische leukemie. Somatische activerende mutaties in Jak1, Jak2, en Jak3 zijn ook geïdentificeerd in pediatrische acute lymfoblastische leukemie (ALL). Bovendien zijn Jak2-mutaties gedetecteerd rond het pseudokinasedomein R683 (R683G of DIREED) in kinder-ALL met het Down-syndroom en in pediatrische B-ALL