Kenmerken van patiënten die langer dan 20 jaar na een harttransplantatie overleven | Revista Española de Cardiología

INLEIDING

De vooruitgang van de laatste decennia in de medische en chirurgische behandeling van hartfalen omvat het gebruik van nieuwe geneesmiddelen, cardiale resynchronisatietherapie-defibrillatoren en ventriculaire hulptoestellen; harttransplantatie blijft echter de behandeling bij uitstek voor refractaire gevallen.1-Het enthousiasme dat ontstond toen de eerste transplantatie in 1967 door Christiaan Barnard werd uitgevoerd, nam snel af door de veel voorkomende postoperatieve complicaties en het hoge vroege sterftecijfer als gevolg van afstoting en infectie. De introductie van cyclosporine en andere vorderingen in de jaren tachtig hebben de prognose van deze patiënten radicaal verbeterd en geleid tot een langere overleving en een wijdverbreid gebruik van de techniek.4 Uit internationale en Spaanse registers blijkt dat de mediane overleving van getransplanteerde patiënten momenteel iets hoger ligt, namelijk op 10 jaar, en op ongeveer 14 jaar voor degenen die het eerste jaar overleven, het jaar met de hoogste incidentie van complicaties.5,6

In de oudste transplantatieprogramma’s wordt de groep getransplanteerde patiënten met een follow-up van meer dan 20 jaar nu talrijk.7 Tot op heden zijn er echter geen grote series die transplantatieontvangers met meer dan 20 jaar follow-up hebben beschreven. Er bestaat slechts een klein cohort,8 en daarom zijn de klinische kenmerken die geassocieerd zijn met een langere overleving niet goed begrepen. Functionele status, kwaliteit van leven, comorbiditeiten, en de incidentie en oorzaken van overlijden in deze periode zijn ook niet goed bekend, hoewel dit belangrijke aspecten zijn bij patiënten die gedurende 20 jaar immunosuppressieve medicatie hebben ontvangen. Deze patiënten subgroep was het doel van onze studie.

METHODEN

Een retrospectieve review werd uitgevoerd met behulp van de databases, medische voorgeschiedenis, en anatomische pathologie verslagen met betrekking tot patiënten die een harttransplantatie kregen in ons ziekenhuis van september 1984 tot mei 2012. Voor parameters met betrekking tot de follow-up van deze patiënten, werd de huidige status van de patiënt telefonisch bevestigd.

De patiënten in onze studie ontvingen transplantaties tussen september 1984 en mei 1992. Voor deze studie werd overleving gedefinieerd als de tijd tot overlijden of hertransplantatie als gevolg van falen van het transplantaat. Onze studie sloot alle patiënten uit die een gelijktijdige hart- en longtransplantatie hadden ontvangen, evenals patiënten met een harttransplantatie, waarvan in andere studies is aangetoond dat de morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk verschillen van die van een de novo harttransplantatie. Alle patiënten werden ingedeeld in 3 groepen volgens klinisch verloop: patiënten die binnen 1 jaar overleden (groep A), meestal door oorzaken die verband hielden met de operatie en acute afstoting of infectieuze complicaties, patiënten die het eerste jaar overleefden maar de 20 jaar niet overleefden (groep B), en patiënten die meer dan 20 jaar overleefden zonder noodzaak tot hertransplantatie (groep C). De laatste groep was het onderwerp van onze studie, en de kenmerken ervan worden in detail beschreven. Een vergelijking met groep B werd gemaakt om de kenmerken te identificeren die geassocieerd zijn met lange termijn overleving. De vergelijkingsgroep voor patiënten uit groep A omvatte geen patiënten die in de vroege post-transplantatiefase overleden, omdat de factoren die geassocieerd zijn met vroege sterfte in talrijke studies zijn onderzocht en niet van belang zijn voor het identificeren van de factoren die geassocieerd zijn met zeer lange overleving bij chirurgische overlevers.3,4

Immunosuppressieve therapie bij alle patiënten begon als drievoudige therapie met cyclosporine, azathioprine, en prednison. De meeste patiënten kregen inductietherapie met muromonab (OKT3), 2 weken in het begin en 1 week na 1987. Routine-protocollen voor het staken van steroïden of andere immunosuppressiva werden in ons ziekenhuis niet gebruikt, hoewel een lage drempel voor het staken van geneesmiddelen die significante bijwerkingen veroorzaakten na het eerste jaar werd gehandhaafd.

We analyseerden 62 variabelen in verband met de ontvangers, donors, procedures, en gebeurtenissen tijdens de follow-up, die dezelfde variabelen zijn die in het Spaanse register worden gebruikt.6

Statistische analyse

In de beschrijvende analyse van de variabelen werden parameters met een normale verdeling beschreven als het gemiddelde standaarddeviatie en die met een niet-normale verdeling werden beschreven als de mediaan (range). Voor de vergelijkingen van kwantitatieve variabelen werd de Student t-test gebruikt bij variabelen met een normale verdeling, en niet-parametrische tests bij andere variabelen. Alle kwalitatieve variabelen werden vergeleken met de χ2-test, en alle overlevingspercentages werden beschreven met behulp van Kaplan-Meier-curven.

Om de kenmerken te identificeren die geassocieerd zijn met overleving >20 jaar, werd een bivariate analyse uitgevoerd die kenmerken van de ontvanger, donor, en chirurgie omvatte. Alle variabelen die geassocieerd waren met overleving >20 jaar met een significantieniveau van PP

Resultaten

Vanaf de eerste harttransplantatie in 1984 tot mei 2012 in ons ziekenhuis, zijn 761 harttransplantaties uitgevoerd bij 736 patiënten, waaronder 25 hertransplantaties en 30 hart-longtransplantaties. In totaal werden 706 patiënten opgenomen in de overlevingscurve van de novo harttransplantatie in ons ziekenhuis. De totale overlevingscurve van onze serie wordt getoond in figuur 1. De actuariële overlevingspercentages bedroegen 75% na 1 jaar, 64% na 5 jaar, 53% na 10 jaar, 40% na 15 jaar en 26% na 20 jaar.

Van de 183 transplantaties die vóór mei 1992 werden uitgevoerd, overleefden 39 patiënten en vormen de hoofdmoot van onze studie (fig. 2). De algemene kenmerken zijn weergegeven in tabel 1 en worden vergeleken met die van de controlegroep, die 90 patiënten omvatte die het eerste jaar overleefden, maar overleden voordat zij 20 jaar follow-up hadden voltooid.

In de vergelijking van de twee groepen vertoonden de volgende variabelen een statistisch significante associatie met overleving >20 jaar: lagere leeftijd en lagere body mass index van de ontvanger, gedilateerde cardiomyopathie als pretransplantatiediagnose, voorgeschiedenis van extracorporale circulatie, en lagere tijd van ischemie tijdens de operatie. De volgende variabelen vertoonden enige trends maar bereikten geen statistische significantie: gewichtsdisproportie>20% (als de donor jonger was dan de ontvanger) en mechanische beademing. Andere variabelen die werden opgenomen, zoals oudere leeftijd van de donor, geschiedenis van diabetes mellitus, risico van cytomegalovirus (negatieve ontvanger en positieve donor), en aantal afstotingen in het eerste jaar na de transplantatie waren niet geassocieerd met lagere overleving in onze serie.

Variabelen met PTabel 2). Meer bepaald identificeerde het model 2 variabelen: leeftijd van de ontvanger

Tijdens een gemiddelde follow-up van 30 maanden overleden 6 van de 39 ontvangers met een zeer lange overleving, wat neerkomt op een overleving van 84% en een gemiddelde jaarlijkse mortaliteit van 6%. Slechts 1 patiënt ging verloren voor follow-up. De actuariële overlevingscurve op 20 jaar na de transplantatie wordt getoond in figuur 2. Van de sterfgevallen waren er 3 te wijten aan infectieuze complicaties (pneumonie, septische shock als gevolg van peritonitis secundair aan colonperforatie, en sepsis van onbekende oorsprong), 2 aan neoplasmata (long- en tongkanker), en 1 aan hartfalen geassocieerd met allograft vasculopathie.

In het geval van de autonomie van de patiënt om dagelijkse activiteiten uit te voeren, waren de meeste (82%) van de 33 patiënten die overleefden op het moment van de studie volledig autonoom, terwijl 6% gedeeltelijk afhankelijk was en 12% volledig afhankelijk was. De functionele beperkingen werden in de helft van de gevallen toegeschreven aan osteomusculaire ziekten, terwijl de andere te wijten waren aan vasculaire en neurologische oorzaken.

De incidentie van veel voorkomende complicaties bij getransplanteerde patiënten werd geregistreerd tijdens de follow-up. Wat infectieuze complicaties betreft, werden 8 patiënten (20%) tijdens de follow-up periode in het ziekenhuis opgenomen voor bacteriële infecties, voornamelijk respiratoire, urineweg- en weke delen, en 10 andere (26%) kregen zware virale infecties (4 ten gevolge van cytomegalovirus, 1 herpetische encefalitis veroorzaakt door herpes simplex virus 2, 3 gevallen van waterpokken zoster, 1 hepatitis B-infectie, en 2 hepatitis C-infecties, waarvan 1 levercirrose als complicatie had die levertransplantatie vereiste, die succesvol was).

In totaal 38% van de overlevenden had een of andere vorm van maligniteit, voornamelijk goedaardige huidtumoren (60%), gevolgd door neoplasma’s van vaste organen (tong, long en lever), en slechts 1 presenteerde een bloedkanker.

Na 20 jaar transplantatie presenteerden de meeste (84%) patiënten zich met chronische nierziekte, met een gemiddelde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van 59 mL/min. In totaal 36% had stadium 2 nierinsufficiëntie, 48% had stadium 3, en 15% had stadium 4. Op het moment van schrijven had geen van hen definitieve niervervangingstherapie nodig gehad. Cardiovasculaire risicofactoren waren zeer prevalent: 94% had hypertensie, 87% had hyperlipidemie, en 15% had diabetes mellitus.

Patiënten ondergingen om de 3 jaar coronaire angiografie volgens ons lokale protocol voor de detectie van allograft vasculopathie; dit ging vaak gepaard met intravasculaire echografie. In totaal 35 (89%) patiënten vertoonden enige mate van allograft vasculopathie, hoewel de meeste (72%) geen significante coronaire laesies hadden. Bij de patiënten met een intravasculaire echografie werd 27% geclassificeerd als Stanford klasse II, 11% als Stanford klasse III, en 58% als Stanford klasse IV. Tot op heden was bij 3 van deze ontvangers percutane revascularisatie vereist (die in 1 geval mislukte). Twee van hen hadden systolische graft disfunctie, met 40% linker ventrikel ejectiefractie.

Negen patiënten vertoonden significante aritmieën. Bij één van hen was ablatie nodig voor ventriculaire tachycardie, en bij 8 (20%) was implantatie van een pacemaker nodig voor symptomatische bradyaritmie op enig moment in de loop van hun klinische progressie.

Figuur 3 toont de prevalentie van de belangrijkste complicaties in de groep met langdurige overleving.

Wat de immunosuppressie betreft, waren bij de meeste patiënten 1 of meer componenten van de oorspronkelijke drievoudige therapie ingetrokken, zodat 76% ten tijde van het onderzoek met 2 geneesmiddelen werd behandeld. De meest voorkomende combinatie was cyclosporine en corticosteroïd (13 patiënten ), gevolgd door cyclosporine en azathioprine (5 patiënten ), cyclosporine en mycofenolaat mofetil (3 patiënten ), cyclosporine plus everolimus (2 patiënten ), en everolimus plus prednison (3 patiënten ). Eén patiënt kreeg een combinatie van tacrolimus en mycofenolaat en een andere, everolimus met mycofenolaat.

Cyclosporine werd meestal geswitcht vanwege nierfunctiestoornissen, azathioprine vanwege bloedbeeldafwijkingen (leukocytopenie), en corticosteroïden vanwege recidiverende infecties of metabole stoornissen zoals moeilijk onder controle te houden diabetes mellitus of osteoporose. Patiënten met zeldzame infecties of maligniteiten met aanzienlijke repercussies werden uiteindelijk overgeschakeld op monotherapie.

DISCUSSIE

Door de vooruitgang die in de afgelopen decennia is geboekt bij het beheer en de follow-up van patiënten met een harttransplantatie konden verlengde overlevingspercentages worden verkregen.4-6 Momenteel bedraagt de 20-jaarsoverleving in de nationale en internationale registers >20%, vergelijkbaar met de 26% die in onze serie werd gemeld.5,6 Evenals bij de internationale registers is de in onze curve waargenomen beginsterfte voor de huidige maatstaven hoog als gevolg van het relatieve gewicht van de ingrepen die bij het begin van de serie in de jaren tachtig en begin jaren negentig zijn uitgevoerd, maar neemt af wanneer alleen de recente chirurgische patiënten in aanmerking worden genomen. Dit wordt niet alleen beïnvloed door de leercurve, maar ook door de vooruitgang op het gebied van de immunosuppressie, de profylaxe van infectieziekten en de controle en het beheer van de verschillende soorten afstoting.

Kwantitatief gezien wordt de mortaliteit na het eerste jaar stabieler en blijft het sterftecijfer stabiel. De jaarlijkse mortaliteit bedroeg 2,5% in onze serie, 2,6% in het Spaanse harttransplantatieregister en 3,5% in het register van de International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).5,6 Ter vergelijking: de mortaliteit in de algemene bevolking tussen 55 en 60 jaar in Spanje bedraagt ongeveer 0,5%.7 In vergelijking met deze cijfers vertoonden de ontvangers die 20 jaar na de transplantatie in onze serie waren, een sterftecijfer van 6% per jaar follow-up; dit cijfer moet echter met de nodige voorzichtigheid worden bekeken, gezien de lage aantallen patiënten en sterfgevallen tijdens de follow-up.

Hoewel er de laatste jaren verscheidene artikelen over de follow-up van transplantatiepatiënten op lange termijn zijn gepubliceerd, hadden de meeste van deze studies een follow-up periode van de eerste 15 jaar8-13 en slechts enkele studies duurden zo lang als 20 jaar.14,15 In verschillende studies, met name in die welke recenter zijn gepubliceerd, waren de factoren die geassocieerd waren met een langere overleving consistent met die welke in onze serie zijn geïdentificeerd. Deze omvatten een lage leeftijd van de ontvanger,11,13 een lagere body mass index ten tijde van de transplantatie,11,12 een niet-ischemische diagnose voorafgaand aan de transplantatie,11-13 en een lagere ischemietijd van het transplantaat.11,12

In tegenstelling daarmee werden andere factoren die in deze series werden geïdentificeerd, zoals een lage leeftijd van de donor,13 een serologische risicogroep voor cytomegalovirusinfectie,14 roken,14 en een voorgeschiedenis van diabetes mellitus,14 die voorspellers bleken te zijn, in onze serie niet geassocieerd met een overleving>20 jaar. Verschillende redenen zouden dit verschil in onze serie kunnen verklaren, waaronder de leeftijd van de donor, die in alle gevallen veel lager was, in overeenstemming met de praktijk in die tijd. Niettemin verhinderde het lage percentage patiënten met erkend roken, diabetes mellitus en serologische risicogroep voor cytomegalovirusinfectie in onze serie een goede beoordeling van hun invloed in onze studie.

Een analyse van de late doodsoorzaken na harttransplantatie laat zien dat allograft vasculopathie en neoplasma’s na het eerste jaar overheersen. Bij patiënten die het eerste decennium overleven, wanneer allograft vasculopathie meer prevaleert, blijkt kanker de belangrijkste doodsoorzaak te zijn. Grote series met 15 jaar follow-up melden maligniteiten als voornaamste doodsoorzaak (35,8%), gevolgd door allograft vasculopathie (24,7%) en infecties veroorzaakt door andere micro-organismen dan cytomegalovirus (8,6%). Bij onze patiënten waren er weinig sterfgevallen. Echter, dezelfde doodsoorzaken, met licht verschillende prevalenties, werden waargenomen na 20 jaar van de transplantatie; predominantie van infecties werd waargenomen, gevolgd door neoplasmata, en allograft vasculopathie in 1 geval.14

De progressie van deze patiënten wordt gekenmerkt door de gebruikelijke complicaties geassocieerd met transplantatie en chronische immunosuppressie, zoals recidiverende bacteriële en virale infecties, chronische nierziekte, hypertensie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, en neoplasmata. In onze serie vertoonden de meeste patiënten (84%) een zekere mate van nierdisfunctie na 20 jaar transplantatie, een cijfer dat consistent lijkt met het percentage nieraandoeningen (65%) dat door het ISHLT-register werd gemeld na 10 jaar follow-up; het is zeer waarschijnlijk dat verlenging van de follow-up bij deze patiënten tot 20 jaar cijfers zou opleveren die zeer consistent zijn met de onze. In het ISHLT-register kreeg 4% van de patiënten een niervervangingstherapie op 10 jaar na de transplantatie. Geen van onze 39 patiënten werd gedialyseerd, hoewel 15% een creatinineklaring van

mL/min had, wat betekent dat sommigen na verloop van tijd vervangende therapie nodig zouden kunnen hebben. Vergelijkbaar met internationale ervaringen, in het cohort van ons ziekenhuis van transplantatiepatiënten van vóór 1992 die binnen 20 jaar overleden, had 4% hemodialyse nodig voordat zij stierven.

Wat betreft de prevalentie van cardiovasculaire risicofactoren, hebben wij geen gegevens na 5 jaar in het ISHLT-register ter vergelijking. De cijfers van dit register lijken echter consistent met de onze, aangezien de meeste patiënten reeds hypertensie en hyperlipidemie vertonen na 5 jaar, vergelijkbaar met de patiënten in onze serie.

Onder de osteomusculaire complicaties is osteoporose de meest voorkomende en gaat in veel gevallen gepaard met aanzienlijke functionele beperking. Deze frequentie is waarschijnlijk het gevolg van langdurige blootstelling aan corticosteroïden, en was in veel gevallen de oorzaak van het staken van de corticosteroïden.

Ondanks al deze complicaties blijkt de kwaliteit van leven van de patiënten in onze serie zeer acceptabel, aangezien 82% van de proefpersonen onafhankelijk was voor activiteiten van het dagelijks leven. In internationale registers is deze parameter op soortgelijke wijze beoordeeld, maar de gegevens hebben alleen betrekking op de eerste 5 jaar van follow-up, met cijfers voor volledige autonomie van ongeveer 90%. Dit is de eerste keer dat de parameter is beoordeeld na meer dan 2 decennia immunosuppressie.

In series waarin het vroege verloop van de transplantatie is geëvalueerd, is acute afstoting beschreven als een belangrijke oorzaak van sterfte. In de loop der jaren komt dit echter minder vaak voor en hoewel de meeste patiënten na 20 jaar aanzienlijk minder immunosuppressie krijgen, waren er in onze serie vrijwel geen voorvallen die in verband konden worden gebracht met acute cellulaire afstoting. Wij kunnen niet uitsluiten dat deze bevoorrechte subgroep van ontvangers een zekere mate van immunologische tolerantie voor hun transplantaten heeft. Daarom gaven wij er in ons geval de voorkeur aan de immunosuppressieve belasting aanzienlijk te verminderen.

Beperkingen

Deze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste is het een retrospectieve studie, uitgevoerd in één enkel centrum, en daarom kunnen wij de aanwezigheid van lokale factoren die de resultaten en/of de follow-up hadden kunnen beïnvloeden, niet uitsluiten. Het relatief lage aantal patiënten in de overlevende groep na 20 jaar na de transplantatie, hoewel uiteraard te rechtvaardigen, betekent dat de conclusies van de statistische analyse met de nodige voorzichtigheid moeten worden bekeken.

Ten tweede werden de gegevens over de kwaliteit van leven beoordeeld en verzameld door de cardioloog die de follow-up op de polikliniek uitvoerde, in plaats van door een gestandaardiseerd instrument zoals een gevalideerde vragenlijst.

CONCLUSIES

Een vierde van alle harttransplantatiepatiënten vanaf het begin van onze ervaring bereikte een overleving >20 jaar met hetzelfde transplantaat. Voorspellers van dit gunstige resultaat waren onder andere de leeftijd van de ontvanger.

Nieuwe studies om ontvanger- en donorkarakteristieken te identificeren die overleving op zeer lange termijn in grote series voorspellen, kunnen bijdragen tot een betere toewijzing van de weinige donoren die momenteel beschikbaar zijn.

CONFLICTS OF INTEREST

Geen verklaard.