Discussion
In onze analyse hadden de gevallen meer kans om regelmatig langdurig gebruik van antihistaminica te rapporteren dan de controles, vooral de gevallen die een geschiedenis van allergieën of astma rapporteerden, terwijl het omgekeerde het geval was voor NSAID. Schlehofer e.a. (6) vonden in hun verslag van een multinationale studie een vermindering van 30% van het risico voor glioom bij volwassenen bij gebruik van antihistaminica. Een recent rapport in een Britse populatie toonde een lichte maar niet-significante risicovermindering aan bij ooit gebruik van antihistaminica door degenen die hooikoorts, allergische rhinitis of conjunctivitis rapporteerden (7). Een verwant rapport van de Scandinavisch-Verenigd Koninkrijk gepoolde studie vond ook een niet-significante 22% vermindering van het risico van het ooit gebruiken van antihistaminica bij degenen die hooikoorts rapporteerden (10). Deze rapporten zouden kunnen verschillen van de huidige bevindingen vanwege de definitie van langdurig antihistaminegebruik in het huidige onderzoek of vanwege verschillen in het gebruik van deze geneesmiddelen tussen de verschillende studiepopulaties. In het rapport van Wigertz et al. (10) nam 51% van de controles die hooikoorts rapporteerden antihistaminica vergeleken met 48% van de gevallen. In onze studie nam 28% van de controles die een voorgeschiedenis van astma of allergieën rapporteerden regelmatig antihistaminica, vergeleken met 48% van de gevallen.
Onze bevindingen ondersteunen een positieve associatie voor glioom bij volwassenen die langdurig antihistaminica gebruikten. Hoewel er een zwakke correlatie (ρ = 0,2438) was tussen de voorgeschiedenis van astma of allergieën en het gebruik van antihistaminica, veranderde de opname van een interactieterm (P = 0,02) in ons model de hoofdeffecten voor de andere termen niet significant. Bovendien veranderde de toevoeging van astma of allergieën aan een hoofdeffectmodel het effect van antihistaminegebruik, en het grootste effect in de gestratificeerde analyse werd gezien bij degenen die een geschiedenis van astma of allergieën en langdurig gebruik van antihistaminica rapporteerden.
Studies hebben een beschermend effect gemeld van allergieën of astma op de ontwikkeling van verschillende kankers, waaronder gliomen (20). Vrij consistente risicoverminderingen van 30% tot 50% (vergelijkbaar met onze huidige resultaten) werden gerapporteerd voor gliomen bij mensen met een geschiedenis van allergieën of astma in case-control en cohortstudies uit de Verenigde Staten (1, 3, 9), Europa (5-8, 10), en Australië (2, 4). Wiemels e.a. (21) meldden dat immunoglobuline E niveaus, een maatstaf voor allergische respons, lager waren bij volwassen glioomgevallen dan bij controles (odds ratio, 0,37) en dat het waarschijnlijker was dat vroeg ontstane allergieën (vóór de leeftijd van 13 jaar) gerelateerd waren aan immunoglobuline E dan laat ontstane allergieën. Sterkere steun voor een beschermende associatie met astma wordt gesuggereerd door één studie die rapporteerde dat, in vergelijking met controles, gevallen minder vaak polymorfismen in de IL4RA- en IL13-genen droegen die het risico op astma verhogen, en meer kans hadden op polymorfismen die het risico op astma verlagen (11). Deze bevindingen werden echter niet herhaald toen de auteurs hun analyse herhaalden in een grotere gepoolde dataset (12), en Turner et al. (22) konden geen verschillen aantonen in hersentumorsterfte onder een cohort van astma- en hooikoortspatiënten in de Verenigde Staten.
In een soortgelijke geest meldden Wrensch et al. (23) een 40% tot 60% vermindering van het glioomrisico geassocieerd met een geschiedenis van waterpokken of gordelroos. Wij toonden een 48% reductie in het risico voor glioom geassocieerd met waterpokken infectie. Zij vonden ook dat gemeten immunoglobuline G antilichaam niveaus tegen varicella-zoster virus hoger waren in controles dan gevallen (23). Wij toonden aan dat zelfrapportages van orale herpeslaesies (herpes simplex virus) en mononucleosis (Epstein-Barr virus of Cytomegalovirus) ook hoger waren bij controles dan bij gevallen. Het is denkbaar dat de voortdurende reactivatie van deze herpesvirussen de immuunbewaking verhoogt en gedeeltelijk de risicovermindering verklaart die geassocieerd wordt met een geschiedenis van infectie.
De huidige studie voegt zich bij een groeiende hoeveelheid literatuur die een toenemende rol van modulatie van het immuunsysteem in de preventie of bevordering van gliomen suggereert. Wij erkennen dat aanvullende studies nodig zijn om onze bevindingen voor antihistaminica te bevestigen. Deze medicijnen passeren echter de bloed-hersenbarrière en kunnen aanzienlijke sedatieve effecten hebben. De histamine H1 receptoren waar deze medicijnen zich op richten worden gevonden op gliale cellen en er is aangetoond dat deze de proliferatie stimuleren op een receptor-afhankelijke manier (24). Bovendien zet de constitutieve activering van H1-receptoren talrijke ontstekingsmechanismen in gang, zoals de nucleaire factor κB en arachidonzuur, wat leidt tot de productie van prostaglandinen, leukotriënen en cytokinen (25). Deze stoffen kunnen op hun beurt de ontsteking aanwakkeren, zelfs in aanwezigheid van antihistaminica. Bovendien is aangetoond dat histamine zelf zowel immuunstimulerend als -onderdrukkend gedrag vertoont wanneer het interageert met de H1-receptor (26). Dit kan het risico verklaren dat in de huidige studie werd vastgesteld voor het gebruik van stoffen die de normale activiteit van de H1-receptor verstoren. Ten slotte toonde een rapport aan dat melanoomcellen die rijk zijn aan H1-receptoren intensieve DNA-schade en apoptose ondergaan in aanwezigheid van antihistaminica (27). Dergelijke mechanismen zouden belangrijk kunnen zijn voor gliacellen die hoge concentraties van H1-receptoren herbergen.
Voor zover wij weten, is dit het eerste rapport waarin de associatie tussen glioom bij volwassenen en antihistaminegebruik in een Amerikaanse populatie wordt onderzocht en waarin de gezamenlijke effecten van allergie of astma met antihistaminegebruik worden onderzocht. Een belangrijke beperking van de huidige studie is de zelf-gerapporteerde aard van de medicaties. Bovendien werden de meeste van onze controles telefonisch geïnterviewd, terwijl de interviewmethode voor de gevallen gesplitst was. Dit kan leiden tot enige informatievertekening; de antwoorden op de medicatievragen waren echter in beide groepen gelijk, ongeacht de interviewmethode. We hebben ook niet gevraagd naar specifieke soorten allergieën, noch hebben we gegevens verzameld over dosering of gebruiksindicatie. In toekomstige studies zullen we gedetailleerde gegevens verzamelen over deze gebruiksaspecten om een beter inzicht te krijgen in de onderliggende mechanismen van antihistaminica in het glioomrisico en om verschillen in het gebruik van deze geneesmiddelen onder allergiepatiënten in onze studiepopulatie beter te begrijpen.
Een andere beperking van onze studie is het onvermogen om adequaat rekening te houden met de tijd tussen het begin van antihistaminegebruik en de glioomdiagnose. De gevallen werden geïnstrueerd om geneesmiddelen te melden die werden gebruikt vóór 6 maanden voorafgaand aan hun diagnose; dit kan echter moeilijk voor hen zijn om te onthouden. Aan de andere kant zijn antihistaminica geen gebruikelijke medicijnen voor het verlichten van symptomen die vaak geassocieerd worden met de presentatie van hersentumoren (bijv. toevallen, slaperigheid, zwakte van ledematen, en veranderingen in het gezichtsvermogen, spraak, persoonlijkheid of geheugen). Het is daarom onwaarschijnlijk dat antihistamine wordt gebruikt als gevolg van een niet gediagnosticeerd glioom. Verschillende epidemiologische studies bevestigen de betrokkenheid van ontstekingsfactoren bij de ontwikkeling van gliomen; de mechanismen zijn echter nog steeds slecht begrepen vanwege de moeilijkheid om dergelijke zeldzame tumoren te bestuderen. Wij werken momenteel aan het samenvoegen van gegevens met andere onderzoekers om deze vragen nauwkeuriger te onderzoeken.