Ashton Leeds, 8, werd behandeld met larotrectinib in Seattle Children’s voor schildklierkanker die was uitgezaaid naar zijn longen en lymfeklieren.
EDITOR’S UPDATE: De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft het kankermedicijn Vitrakvi (voorheen bekend als larotrectinib) goedgekeurd. Vitrakvi is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met metastatische of niet-resectabele solide tumoren die een NTRK-genfusie hebben zonder een bekende verworven resistentiemutatie, en geen bevredigende alternatieve behandelingsopties hebben of van wie de kanker na behandeling is gevorderd. Lees meer over dit baanbrekende besluit.
Dr. Doug Hawkins, afdelingshoofd Hematologie en Oncologie bij Seattle Children’s, herinnert zich dat hij een van de eerste pediatrische kankerpatiënten koppelde aan een experimenteel medicijn dat zich richt op een specifieke set genetische veranderingen die geassocieerd worden met weke delen tumoren. Het medicijn, larotrectinib, is ontworpen om selectief de resulterende abnormale tropomyosin receptor kinase (TRK) fusie-eiwitten te stoppen met het bevorderen van de groei van kankercellen.
“Ik was zo enthousiast om de testresultaten met de familie te delen en hen de optie te bieden om zich in te schrijven voor een klinische proef voor dit nieuwe medicijn,” zei Hawkins. “Op dat moment had ik een vrij goed vermoeden dat het medicijn zou werken, maar er was zeer beperkt bewijs van de effectiviteit bij kinderen. Het is ongelooflijk bijzonder dat gezinnen al vroeg bereid waren om een kans op dit medicijn te wagen.”
Heden ten dage bouwt het veelbelovende bewijs ter ondersteuning van larotrectinib zich op. Een artikel gepubliceerd in The New England Journal of Medicine documenteert de effectiviteit van het medicijn bij de behandeling van TRK fusie-positieve kankers, ongeacht de leeftijd van de patiënt of het type tumor. Het artikel bevat gegevens van 55 patiënten, in de leeftijd van 4 maanden tot 76 jaar en met 17 verschillende TRK-fusie-positieve tumortypes, die werden behandeld met larotrectinib. Over het geheel genomen reageerde 75% van de patiënten op de behandeling en na één jaar ondervond 71% geen ziekteprogressie sinds het begin van de behandeling.
Volgens Hawkins, een co-auteur van de paper geleid door onderzoekers van Memorial Sloan Kettering Cancer Center, leveren deze resultaten het overtuigende bewijs dat larotrectinib ongelooflijk effectief is en waarschijnlijk langdurige responsen zal produceren bij patiënten als ze het juiste doelwit hebben.
Hawkins hielp bij het ontwerpen van de pediatrische arm van de multicenter fase 1/2 klinische studie waarin Seattle Children’s meer kinderen met larotrectinib behandelt dan enige andere site die bij de studie betrokken is. Zes patiënten schreven zich in voor deze proef, en zijn team in het Cancer and Blood Disorders Center heeft zeven patiënten behandeld.
Eerste geneesmiddel ontwikkeld onafhankelijk van tumortype
Nadat Ashton had vernomen dat hij kandidaat was, begonnen Ashton en zijn familie eens per maand de reis naar Seattle Children’s te maken vanuit hun huis buiten Calgary om larotrectinib te krijgen.
Als larotrectinib goedkeuring krijgt van de Amerikaanse Food and Drug Administration, zal het de eerste keer zijn dat een medicijn in eerste instantie wordt goedgekeurd omdat het zich richt op een specifieke moleculaire verandering, onafhankelijk van het tumortype. De maker van Larotrectinib, Loxo Oncology, is ook een van de eersten die een geneesmiddel tegen kanker ontwikkelt, bijna parallel, voor volwassenen en kinderen.
Loxo Oncology realiseerde zich vanaf het begin de waarde die het medicijn bood voor pediatrische patiënten, vooral die met infantiel fibrosarcoom, een kanker die meestal optreedt bij of kort na de geboorte. Omdat vrijwel alle infantiele fibrosarcomen de genetische verandering hebben die larotrectinib behandelt, nam het bedrijf verschillende stappen om het geneesmiddel vanaf het begin toegankelijk te maken voor pediatrische patiënten.
Ten eerste ontwikkelden ze een vloeibare formulering van het geneesmiddel omdat veel kinderen pillen niet lusten of niet kunnen slikken. Ten tweede ontwikkelden zij een geavanceerde manier om de hoeveelheid van het geneesmiddel in het lichaam van de patiënt te meten, zodat de dosering voor kinderen op het juiste niveau kon worden gebracht. Ten slotte werkten ze nauw samen met pediatrische kankeronderzoeksgroepen in het hele land om ervoor te zorgen dat patiënten toegang tot het geneesmiddel konden krijgen.
Binnen een jaar na de behandeling van de eerste volwassene, werd het eerste kind behandeld met larotrectinib.
“De meeste geneesmiddelen worden niet getest op kinderen totdat ze veel verder in het goedkeuringsproces zijn, dus het opnemen van kinderen zo vroeg in het proces was zeer ongebruikelijk,” zei Hawkins. “In mijn gedachten staat dit model voor hoe samen te werken met pediatrische onderzoeksgroepen om een geneesmiddel te ontwikkelen.”
Een droomgeneesmiddel voor artsen en patiënten
Last year, On the Pulse shared how larotrectinib successfully shrink 6-year-old Connor Pearcy’s soft tissue sarcoma tumor onder zijn rechterknie die niet had gereageerd op standaard chemotherapie en chirurgie met een verbazingwekkende 78% na slechts twee maanden van behandeling. Vandaag tonen zijn scans helemaal geen tumor meer en hij blijft larotrectinib innemen zonder bijwerkingen.
Op vergelijkbare wijze begon Ashton Leeds, 8, larotrectinib in te nemen voor de behandeling van schildklierkanker die was uitgezaaid naar zijn longen en lymfeklieren in zijn hals en borst. Ondanks het ondergaan van twee rondes agressieve behandeling met radioactief jodium, hield de kanker aan. Zijn longfunctie ging achteruit, waardoor hij voortdurend zuurstof nodig had. Zodra zijn ouders hoorden dat Ashton in aanmerking kwam voor larotrectinib, begonnen ze eens per maand vanuit hun huis buiten Calgary de reis van 1.000 mijl naar Seattle Children’s te maken om het medicijn te krijgen.
Nu, acht maanden later, zijn de tumoren die Ashtons longen doorzeefden bijna verdwenen. Hij heeft geen zuurstof meer nodig, en tegen zijn moeder, Kayley Leeds, schept hij op dat hij nu de snelste hardloper van zijn klas is.
“We zijn zo dankbaar,” zei Leeds. “Ik kan me niet voorstellen waar we zouden zijn zonder de behandeling die we kregen in Seattle Children’s. Het medicijn lijkt een droom voor zowel artsen als patiënten.”
Hawkins erkende dat het ongebruikelijk is dat een kankermedicijn dat zo effectief is, ook zo goed wordt verdragen.
“Patiënten doen het zo goed op larotrectinib dat we echt niet weten hoe lang we ze moeten behandelen,” zei hij, erop wijzend dat de eerste volwassene die twee jaar geleden in de proef werd ingeschreven, het medicijn vandaag nog steeds gebruikt.
Volgende stappen voor larotrectinib
De sleutel tot breder succes met larotrectinib is het vinden van de patiënten met TRK-fusie alteraties.
“Slechts een klein percentage van de kinderen met kanker zal deze genetische verandering hebben,” zei Hawkins. “Nu, voor die patiënten is dit een ongelooflijk aantrekkelijk medicijn, vooral als andere behandelingen al hebben gefaald.”
Terwijl precisiegeneeskundige benaderingen zoals deze aan kracht blijven winnen, helpt Dr. Erin Rudzinski, een patholoog bij Seattle Children’s en een co-auteur van de paper met Hawkins, bij het identificeren welke pediatrische tumortypes de meeste kans hebben om TRK-fusies te herbergen, evenals bij het ontwikkelen van klinisch gevalideerde diagnostische tests om de herkenning van deze tumoren te verbeteren. Het doel is om snel TRK-fusies te identificeren in gevallen waarin de kans groot is dat het resultaat de diagnose en behandeling van de patiënt zal veranderen.
Hawkins en dr. Katie Albert, de huidige hoofdonderzoeker van de larotrectinib-studie bij Seattle Children’s, kijken vooruit naar het testen van larotrectinib als een initiële therapie voor patiënten met TRK-fusie positieve kankers.
“We vragen ons al af of het mogelijk is om kinderen dit medicijn te geven vóór bestraling of chemotherapie,” zei Hawkins. “Dat is echt opwindend om zelfs maar te overwegen in deze fase.”