Cleopatra’s echtgenoten waren (in chronologische volgorde)
1. Ptolemaeus XIII – hij verdronk in 47 v.Chr
2. Ptolemaeus XIV – hij zou zijn vergiftigd in ca. 44 v.Chr
3. Julius Caesar – hij werd vermoord in Rome in 44 v.Chr
4. Marcus Antonius – hij pleegde zelfmoord na een cruciale nederlaag van Octavianus in 31 v.Chr
1. Ptolemaeus XIII Theos Philopator
Hij was de zoon van Ptolemaeus XII en hij volgde zijn vader in de lente van 51 v. Chr. op als medeheerser van Egypte door zijn huwelijk met zijn oudere zuster Cleopatra VII van Egypte. In oktober 50 v. Chr. werd Ptolemaeus XIII samen met haar tot opperste heerser bevorderd. Hij regeerde aldus van 51 v. Chr. tot zijn dood in 47 v. Chr.
Ptolemaeus XIII nam het Cleopatra kwalijk dat zij hem probeerde te controleren en was vastbesloten haar af te zetten; daartoe sloot hij een verbond met Arsinoe IV (een andere halfzuster en troonopvolgster). Hun acties leidden tot een burgeroorlog.
Ptolemaeus XIII verdronk naar verluidt bij een poging de Nijl over te steken.
2. Ptolemaeus XIV
Hij was de zoon van Ptolemaeus XII. Na de dood van zijn oudere broer Ptolemaeus XIII werd hij door hun oudere zuster Cleopatra VII uitgeroepen tot Farao en medeheerser. Hij regeerde aldus van 47 v. Chr. tot 44 v. Chr. Hoe hij stierf is niet zeker; gewoonlijk wordt aangenomen dat Cleopatra haar Ptolemaeus XIV vergiftigde om hem te vervangen door Ptolemaeus XV Caesarion, haar zoon bij Caesar die op 2 september 44 v. Chr. tot mederegeerder werd uitgeroepen. De laatste vermelding van Ptolemaeus XIV als in leven is gedateerd op 26 juli 44 v. Chr.
3. Julius Caesar
Een van de grootste generaals in de geschiedenis, Caesar speelde een cruciale rol in de geleidelijke transformatie van de Romeinse Republiek in het Romeinse Rijk.
Hoewel Cleopatra 21 jaar oud was toen zij elkaar ontmoetten en Caesar 52, werden zij minnaars tijdens Caesars verblijf in Egypte tussen 48 v. Chr. en 47 v. Chr. Cleopatra beweerde dat Caesar de vader van haar zoon was (wat indirect door Caesar zelf werd bevestigd). Cleopatra, Ptolemaeus XIV en Caesarion bezochten Rome in de zomer van 46 v. Chr. en waren nog in Rome in op 15 maart 44 v. Chr. toen Caesar werd vermoord. Cleopatra keerde met haar gezin naar Rome terug en maakte haar zoon Caesarion tot haar medeheerser (vermoedelijk na vergiftiging van Ptolemaeus XIV).
4. Marcus Antonius
Hij was een van de triumvirs die na de dood van Caesar over Rome heersten.
In 41 ontmoette Marcus Antonius Cleopatra om haar te laten beloven zijn voorgenomen oorlog tegen de Parthen te steunen; zij was zo gecharmeerd van Antonius dat hij verkoos de winter van 41 v.Chr.-40 v.Chr. met haar in Alexandrië door te brengen.
Op 25 december 40 v.Chr. beviel Cleopatra van een tweeling die door Antonius was verwekt, Alexander Helios en Cleopatra Selene II. Vier jaar later bezocht Antonius Alexandrië opnieuw op weg om oorlog te voeren met de Parthen. Hij hernieuwde zijn relatie met Cleopatra, en vanaf dit moment was Alexandrië zijn thuis. Hij trouwde met Cleopatra volgens de Egyptische rite, hoewel hij op dat moment getrouwd was met Octavia Minor, zuster van zijn mede-triumvir Octavianus. Hij en Cleopatra kregen nog een kind, Ptolemaeus Philadelphus.
De verhouding tussen Marcus Antonius en Cleopatra was een schandaal voor Rome; zij was er ook de oorzaak van dat de betrekkingen tussen Antonius en zijn mede-triumvir Octavianus in 33 v. Chr. werden verbroken. Octavianus overtuigde de Senaat om oorlog te voeren tegen Egypte. In 31 v. Chr. stonden de troepen van Antonius en Cleopatra tegenover de Romeinen in een zeegevecht voor de kust van Actium. Antonius en Cleopatra pleegden zelfmoord, liever dood dan trofeeën van Rome te zijn.