Sequencing van endometriumtumoren in een gevorderd stadium met het MSK-IMPACT™-assay is een effectieve methode voor het opsporen van microsatellietinstabiliteit (MSI) en kiembaankankervoorbeschiktheidssyndromen, die gezamenlijk bij 16 procent van de patiënten voorkomen, evenals potentieel bruikbare somatische varianten, zo blijkt uit onze recente retrospectieve analyse.
Over het geheel genomen, identificeerde MSK-IMPACT potentieel bruikbare mutaties bij 68 procent van de patiënten. Zevenentwintig procent van deze patiënten werden ingeschreven in overeenkomende klinische studies, waarvan 47 procent klinisch voordeel behaalde. (1) Onze bevindingen geven aan dat het karakteriseren van de onderliggende genomica van gevorderde endometriumkanker op prospectieve basis kan helpen bij het verfijnen van prognoses en het informeren van behandelingskeuzes, wat leidt tot betere resultaten voor de patiënt.
De resultaten vertegenwoordigen een conservatieve schatting van het percentage patiënten met gevorderde endometriumkanker die baat zouden kunnen hebben bij een gepersonaliseerd behandelingsplan dat wordt geleid door deze moleculaire teststrategie. Sinds de recente goedkeuring door de US Food and Drug Administration van pembrolizumab voor MSI-hoge of mismatch repair deficiënte (dMMR) solide tumoren, is detectie van tumoren die deze alteraties herbergen van onmiddellijk therapeutisch belang geworden. Naarmate de kosten en operationele efficiëntie van next-generation sequencing blijven toenemen, verwachten we dat het snel en breed zal worden toegepast bij de behandeling van endometriumkanker.
Defectieve Mismatch Repair en Microsatellietinstabiliteit
Mismatch repair is een biologische respons die basemismatches en insertie- en deletiefouten in een enkele streng DNA herkent en terugdraait. Een defecte MMR-reactie leidt tot MSI, een toestand van hypermutatie in het genoom die wordt geassocieerd met resistentie tegen chemotherapie maar gevoeligheid voor immuuntherapie. (2)
In mei 2017 heeft de FDA versnelde goedkeuring verleend aan het anti-PD1-middel pembrolizumab als het eerste geneesmiddel dat is goedgekeurd voor solide tumoren met dMMR, ongeacht het weefseltype. (3) Opkomende klinische gegevens laten echter zien dat dMMR-kanker niet altijd reageert op immunotherapie, en kanker die reageert op immuuncheckpointremmers wordt niet altijd correct geclassificeerd als dMMR met conventionele immunohistochemie (IHC) en polymerasekettingreactie-assays. (4) Daarom zijn meer geavanceerde benaderingen ontwikkeld om de mutatiesignaturen te karakteriseren die geassocieerd zijn met dMMR, (5) zoals het evalueren van MSI door middel van next-generation sequencing. (6), (7), (8)
Terug naar boven
Nieuwe inzichten voor het karakteriseren van endometriumkanker
Endometriumkanker is een verzameling van verschillende kankersubtypen die ontstaan in de baarmoeder en samen de meest voorkomende gynaecologische kanker vormen. In 2018 zullen naar schatting 63.000 nieuwe gevallen worden gediagnosticeerd in de Verenigde Staten, resulterend in meer dan 11.000 sterfgevallen. (9) Prognose is typisch gebaseerd op histologische graad en klinisch stadium. Eerdere retrospectieve uitgebreide profileringsstudies hebben vier verschillende moleculaire subtypes van endometriumkanker geïdentificeerd op basis van het patroon van somatische kopienummermutaties: POLE mutant of ultramutated, MSI high of hypermutated, copy-number low, en copy-number high. (10) Recente genomische analyses hebben ook belangrijke mogelijke therapeutische doelen bij endometriumkanker geïdentificeerd, zoals de P13K-route, celcyclusremming en epigenetische regulering. (11)
De huidige studie is de eerste die de klinische bruikbaarheid evalueert van de moleculaire karakterisering van tumoren en gematchte normale specimens bij patiënten met actieve gevorderde endometriumkanker. Een multidisciplinair onderzoeksteam van Memorial Sloan Kettering-onderzoekers analyseerde klinische en behandelingsgeschiedenissen en prospectieve klinische sequencing- en IHC-gegevens voor 197 tumoren geprofileerd met MSK-IMPACT van 189 patiënten met gevorderde endometriumkanker. (1) De gegevens werden gegenereerd binnen de context van een lopende pan-kanker klinische studie (NCT01775072), die het nut van genomische profilering bij patiënten met solide en hematologische kankers evalueert en moleculaire bevindingen vergelijkt met patiëntresultaten en responsen op gerichte en andere kankerbehandelingen.
Mutatielast van de tumor is naar voren gekomen als een voorspellende biomarker voor immuuncheckpointremmers in verschillende kankertypen. In dit endometriumkankercohort werden monsters met een hoge mutatielast gekarakteriseerd als MSI (n = 28), POLE (n = 1), of MSI en POLE-gemedieerde hypermutatie (n = 1), waarmee werd bevestigd dat MSI verantwoordelijk is voor de overgrote meerderheid van gevallen met een hoge tumorlast bij patiënten met endometriumkanker. Opmerkelijk is dat in verschillende MSI-H tumoren die werden geïdentificeerd door MSI-IMPACT-testen, standaard IHC het verlies van een MMR-eiwit niet kon identificeren. (1)
Vergeleken met de eerder geïdentificeerde moleculaire subtypes van endometriumkanker op basis van de patronen van kopie-aantalveranderingen, vonden we ook drie verschillende clusters: Cluster A bestond voornamelijk uit hooggradige tumoren met verschillende histologieën, was verrijkt voor TP53-mutatie, en onderging gehele genoom verdubbeling; Cluster B bestond voornamelijk uit FIGO graad 1/2 endometrioïde tumoren, die verrijkt waren voor PTEN-mutaties; en Cluster C bestond uit hooggradige endometrioïde tumoren en niet-endometrioïde tumoren met verlies van 1q winsten en heterozygote verliezen over het hele genoom. Patiënten in Cluster C hadden een significant lagere mediane progressievrije overleving van 9,6 maanden vergeleken met 17,0 en 17,4 maanden voor Clusters A en B, respectievelijk (p = 0,006). (1)
Terug naar boven
Therapeutically Actionable Mutations
Over het geheel genomen had 67 procent van de patiënten (127/189) ten minste één potentieel werkbare mutatie, waarvoor een FDA-goedgekeurde therapie beschikbaar is of een onderzoeksmiddel dat klinisch wordt onderzocht. De meest voorkomende potentieel bruikbare mutaties omvatten mutaties in de genen P1K3CA (n = 66/189 gevallen, 35 procent) en PTEN (n = 54/189, 29 procent), MSI hoog (enig bewijs; n = 30/189, 16 procent), en ERBB2-amplificaties (n = 16/189, 8 procent). (1)
Zevenentwintig procent van de patiënten (34/127) met potentieel bruikbare mutaties werden ingeschreven in gematchte klinische onderzoeken. De mutatie die het vaakst leidde tot de toediening van een gematchte therapie was een P1K3CA-mutatie (n = 12). Eenendertig van de 34 gematchte patiënten (91,2 procent) werden ingeschreven in klinische studies met alleen doelgerichte therapieën, en drie (8,8 procent) werden ingeschreven in studies die ook chemotherapie omvatten. Over het geheel genomen was het percentage klinisch voordeel voor patiënten in moleculair gematchte klinische onderzoeken 47 procent (n = 16/34), hoger dan historische percentages. (1)
Met betrekking tot kiembaanmutaties identificeerde klinische sequencing drie patiënten met zeldzame mutaties in het BRCA2-gen en één patiënt met een graad 2 endometrioïde tumor die een Lynch-syndroom-geassocieerde kiembaanmutatie van MLH1 bevatte. Het onomkeerbare anonimiseringsproces dat nodig was om de kiembaananalyse uit te voeren, verhinderde verdere klinische karakterisering van kiembaanpositieve patiënten, maar dergelijke studies zijn in de toekomst gepland. (1)
Terug naar boven
Advancing Molecular Cancer Research
Ontwikkeld door bioinformatici, moleculaire pathologen en genoomwetenschappers bij MSK, wordt MSK-IMPACT sinds januari 2014 gebruikt voor het analyseren van tumoren bij patiënten met gevorderde kanker. MSK-IMPACT, dat in november 2017 toestemming van de FDA kreeg, is momenteel beschikbaar voor MSK-patiënten en patiënten in het MSK Alliance-netwerk. Tot op heden hebben we tumor- en gematchte normale sequentiegegevens verzameld van een uniek cohort van meer dan 30.000 patiënten met gevorderde kanker, evenals beschikbare pathologische en klinische gegevens. Deze gegevens worden nu bestudeerd door klinische en laboratoriumonderzoekers van MSK om klinisch relevante somatische mutaties, nieuwe niet-coderende veranderingen en mutatiesignaturen te identificeren die worden gedeeld door veel voorkomende en zeldzame tumortypes. (12) Naarmate onze kennisbasis groeit, blijven we het panel uitbreiden. Momenteel analyseert MSK-IMPACT 468 kankergeassocieerde genen. Om de ontdekking van nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen en biomarkers die de respons op geneesmiddelen voorspellen verder te versnellen, zijn alle klinische en genomische gegevens op patiëntniveau geanonimiseerd en gedeeld met de wetenschappelijke gemeenschap via de cBioPortal for Cancer Genomics, een portaal dat oorspronkelijk bij MSK is ontwikkeld en wordt gehost door het Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology bij MSK. We delen ook gegevens via AACR Project GENIE (een project van de American Association for Cancer Research genaamd de Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange), een samenwerking tussen acht vooraanstaande kankercentra die middelen bundelen om te profiteren van genomische sequencing van tumoren om de precisie-oncologie vooruit te helpen.
Bij MSK blijven we pioniers in de vertaling van moleculaire inzichten naar klinisch onderzoek. Nauwe samenwerking tussen teams van arts-wetenschappers met diverse klinische en wetenschappelijke opleidingen heeft geleid tot internationaal erkende vooruitgang in de behandeling van longkanker, melanoom, schildklierkanker en prostaatkanker, naast andere tumortypes.
Terug naar boven