Kanker wordt veroorzaakt door mutaties in ons DNA waardoor cellen ongecontroleerd kunnen groeien – en uiteindelijk het omringende weefsel binnendringen. Melanoom is een specifiek soort kanker dat ontstaat in pigmenthoudende cellen, melanocyten genoemd, die vooral in de huid worden aangetroffen, maar ook op plaatsen als het oog en op slijmvliezen.
De meeste genmutaties zijn onschadelijk, maar andere niet en kunnen tot de vorming van kanker leiden. Net als bij het bakken van een cake: als je de verkeerde ingrediënten gebruikt of de verkeerde hoeveelheid, kan het zijn dat je cake niet goed wordt. Genen zijn het recept dat onze cellen volgen om eiwitten te maken. Elke mutatie – of misdruk in het recept – kan onze cellen opdragen verkeerde hoeveelheden aan te maken (te weinig of te veel), wat dramatische gevolgen kan hebben voor de manier waarop cellen zich delen en groeien. Mutaties kunnen een eiwit ook zodanig veranderen dat het helemaal niet meer functioneert of te veel functioneert, alsof het geen ‘uit’-knop heeft.
Kanker ontstaat wanneer genen in onze cellen zodanig gemuteerd raken dat de groei of deling wordt beïnvloed. Onderzoekers noemen deze genen ’tumoronderdrukkende genen’ omdat ze cellen beschermen tegen het ontstaan van kanker. Soms ontwikkelt kanker zich wanneer een beschadigde cel weigert te sterven door middel van een proces dat apoptose wordt genoemd en dat het lichaam in staat stelt de cel te recyclen en opnieuw op te bouwen. Onderzoekers noemen genen die dit proces controleren “oncogenen” omdat zij een cel in een kankercel veranderen.
Mutaties worden door veel dingen veroorzaakt, zoals tabak, alcohol, vervuiling, of in het geval van melanoom, ultraviolette (UV) straling. In feite kan naar schatting 90% van de melanomen rechtstreeks worden toegeschreven aan UV-straling van de zon of bruiningsapparatuur binnenshuis. UV-stralen muteren letterlijk de genen in onze cellen – en veroorzaken uiteindelijk – kanker. Daarom zijn preventieve maatregelen – zoals het opzoeken van schaduw, het dagelijks aanbrengen van zonnebrandcrème en het dragen van UPF-kleding – die u beschermen tegen de zon zo belangrijk!
Mutaties kunnen kanker veroorzaken en kunnen de sleutel zijn tot de behandeling ervan
Dankzij de vooruitgang in het onderzoek, blijken dezelfde mutaties die kanker veroorzaken, nuttig te zijn bij de behandeling ervan. Precisiegeneeskunde, soms ook gepersonaliseerde geneeskunde genoemd, is het idee dat de behandeling van kanker moet worden geselecteerd op basis van een genetisch begrip van de ziekte van een specifieke patiënt.
Gerichte therapieën werden gecreëerd om voordeel te halen uit specifieke mutaties om kanker te behandelen. Wij noemen deze “gerichte therapieën” omdat zij ingrijpen op specifieke abnormale eiwitten in tumorcellen en deze uitschakelen. Wanneer we het bij melanoom over gerichte therapieën hebben, bedoelen we meestal combinatie BRAF + MEK remming – maar dit is niet altijd het geval.
Immunotherapieën werden in melanoom gepionierd vanwege het hoge aantal aanwezige gemuteerde genen. Onderzoekers denken dat deze hoge mutatielast het voor het immuunsysteem gemakkelijker maakt om kanker te identificeren als het de juiste schok krijgt. Geneesmiddelen en benaderingen die bij melanoom werden ontwikkeld, zijn nu goedgekeurd – of worden getest – bij tientallen andere kankertypes.
BRAF/MEK en Melanoom
Bijna 50% van cutane melanomen hebben een gemuteerde of beschadigde kopie van het BRAF (spreek uit bee-raf) eiwit. Een BRAF-mutatie zorgt ervoor dat de cel zich ongecontroleerd gaat delen en zich verzet tegen de dood, waardoor kanker ontstaat. Onderzoekers noemen dit een “driver mutatie” omdat het de gemuteerde cel een overlevingsvoordeel geeft ten opzichte van andere cellen in het lichaam.
De eerste BRAF-remmer, Vemurafenib (Zelboraf®), werd in 2011 door de FDA goedgekeurd. Voor patiënten met een BRAF-mutatie was dit een belangrijke doorbraak. BRAF-remmers, die dagelijks via de mond worden ingenomen, ‘smelten’ tumoren snel weg. Helaas ontwikkelt het melanoom van de meeste patiënten resistentie en begint het opnieuw te groeien door BRAF te omzeilen met behulp van een alternatieve route (meestal MEK) – dit is wat onderzoekers verworven resistentie noemen.
Twee jaar later keurde de FDA de eerste MEK-remmer goed, Trametinib (Mekinist®), en in 2014 keurde het de eerste combinatie BRAF/MEK-therapie goed, Dabrafenib (Tafinlar) + Trametinib (Mekinist). Klinische studies bevestigen dat het combineren van BRAF/MEK-remmers samen effectiever is dan een van beide benaderingen afzonderlijk. Vandaag hebben twee extra combinaties ook goedkeuring van de FDA gekregen Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) in 2015 en Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) in 2018. Hoewel ze elk op dezelfde routes werken (BRAF en MEK) en een vergelijkbare werkzaamheid hebben, hebben ze ook elk een ander bijwerkingenprofiel.
Andere mutaties en melanoom
Bijna 70% van alle melanomen heeft mutante kopieën van het BRAF-, GNA11-, GNAQ-, KIT-, MEK1- (MAP2K1) of NRAS-eiwit. In het algemeen sluiten deze mutaties elkaar uit, wat betekent dat bij elke patiënt slechts één mutatie wordt aangetroffen. De specifieke mutatie die in melanoom wordt aangetroffen, varieert meestal per subtype melanoom:
- In cutaan melanoom, of melanoom van de huid, heeft ongeveer:
- 50% gemuteerde BRAF,
- 20% gemuteerde NRAS, en
- 5% gemuteerde KIT-eiwitten.
- In acraal melanoom heeft ongeveer:
- 20% gemuteerde KIT-eiwitten
- In uveaal melanoom, of melanoom van het oog, heeft ongeveer:
- 80% gemuteerde GNAQ- of GNA11-eiwitten.
- Bij mucosaal melanoom, of melanoom in de slijmvliezen van het lichaam, heeft ongeveer:
- 20% gemuteerde KIT-eiwitten
Hoewel de FDA alleen doelgerichte therapieën heeft goedgekeurd die specifiek zijn voor BRAF/MEK bij melanoom, kunnen andere mutaties “werkbaar” zijn met geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor andere soorten kanker of met geneesmiddelen die nog in klinische proeven worden gebruikt. Zo kan melanoom met een KIT-mutant bij sommige patiënten met succes worden behandeld met geneesmiddelen die oorspronkelijk voor leukemie waren bedoeld. Mutaties worden als “behandelbaar” beschouwd als er geneesmiddelen bestaan die speciaal voor deze mutaties zijn ontwikkeld. Door het ongelooflijke tempo van het onderzoek kunnen mutaties (of doelwitten) die nu niet bruikbaar zijn, dat in de toekomst misschien wel worden.
Bedenk dat u vele behandelingsmogelijkheden hebt en dat het feit dat u een bruikbare mutatie in uw melanoom hebt, niet noodzakelijkerwijs betekent dat doelgerichte therapieën geschikt voor u zijn. Praat met uw arts over al uw behandelingsmogelijkheden, inclusief klinische proeven.
Comprehensive Biomarker Testing, ook bekend als genetisch/genomisch onderzoek van uw tumor, is de enige manier om te weten welke mutaties zich in uw tumor bevinden en of doelgerichte therapie voor u een optie kan zijn.
Hoge mutatiebelasting voorspelt succes van immunotherapie
Hoewel het niet de enige indicator is voor de respons van immunotherapie, hebben verschillende studies een sterk verband aangetoond tussen het aantal aanwezige mutaties in een melanoomtumor en de respons op immunotherapie en algehele overleving. 1, 2 Het verband tussen wat onderzoekers Tumor Mutational Burden (TMB) noemen en immuuntherapierespons is zo sterk dat het wordt gebruikt als een voorspellende biomarker bij sommige vormen van kanker (wat betekent dat hoe hoger de mutatielast is, hoe beter immuuntherapie naar verwachting zal werken). Desondanks reageren sommige patiënten met een lage tumormutatielast toch op immunotherapie, terwijl sommige patiënten met een hoge mutatielast dat niet doen. Aanvullend onderzoek is nodig om andere voorspellende biomarkers te ontdekken om te bepalen welke patiënten de meeste kans hebben om te reageren op immunotherapie.