 Abstract |
Light chain myeloma (LCM) heeft een gerapporteerde wereldwijde incidentie van ongeveer 15%-20% onder alle multiple myeloma (MM)-patiënten. Enkele westerse studies hebben een sterke correlatie aangetoond van LCM met anemie, hogere International Staging System scores, neiging tot nierfalen, verhoogde lactaat dehydrogenase spiegels, verhoogde serumvrije lichte keten ratio, hogere frequentie van extramedullaire plasmacytomen, en slechtere algemene overleving, waarschijnlijk te wijten aan gebrek aan differentiatie en skeletvernietiging. Het primaire doel van deze retrospectieve observationele studie was het bepalen van de klinische en hematologische karakteristieken alsmede de prognostische uitkomst van Indiase LCM-patiënten in vergelijking met de IgG- en IgA-subtypes. De patiënten werden gedefinieerd volgens de diagnostische criteria 2016 van de International Myeloma Working Group en geënsceneerd volgens het International Staging System. Van de 104 patiënten met nieuw gediagnosticeerde MM waarbij resultaten van serum immunofixatie (IFE) beschikbaar waren, hadden er 65 het IgG-isotype (62,5%), 15 hadden IgA (14,4%), en 24 hadden lichte keten myelomen (LCM’s) (23,1%). Er werd vastgesteld dat LCM-patiënten significant gecorreleerd waren met hypercalciëmie en hogere serumvrije lichte keten ratio’s, terwijl IgA-patiënten sterk geassocieerd waren met anemie en lagere serumalbuminespiegels. Er werd echter geen verschil gevonden tussen de drie subgroepen in termen van serum lactaat dehydrogenase niveaus, neiging tot nierfalen, aanwezigheid van lytische botlaesies, prognostische score, pretransplantatie chemosensitiviteit, en progessie-vrije overleving (1 jaar). Er kan dus geconcludeerd worden dat Indiase LCM patiënten een significant ander klinisch-hematologisch profiel hebben in vergelijking met andere gepubliceerde studies wereldwijd. Ook zijn hun prognostische uitkomsten niet slechter in vergelijking met patiënten van andere eiwitisotypen, waarschijnlijk als gevolg van de toegepaste gestandaardiseerde behandelingsregimes.
Keywords: Elektroforese, immunofixatie, multipel myeloom, plasmacytoom
Hoe dit artikel te citeren:
Singh N, Agrawal N, Sekhri R, Mehta A, Kumar D, Vishwakarma G, Ahmed R, Bhurani D. Light chain myeloma: Een beknopt verslag uit India. Indian J Pathol Microbiol 2019;62:441-4
Hoe deze URL aan te halen:
Singh N, Agrawal N, Sekhri R, Mehta A, Kumar D, Vishwakarma G, Ahmed R, Bhurani D. Light chain myeloma: Een beknopt verslag uit India. Indian J Pathol Microbiol 2019 ;62:441-4. Available from: https://www.ijpmonline.org/text.asp?2019/62/3/441/263479
Multipel myeloom (MM) is een biologisch complexe en klinisch heterogene ziekte. Het meest voorkomende type M-eiwit dat bij MM wordt aangetroffen is IgG, gevolgd door IgA en alleen lichte ketens. LCM heeft een gerapporteerde wereldwijde incidentie van ongeveer 15%-20% onder alle MM-patiënten en is vaker van het lambda subtype., Enkele gepubliceerde studies hebben een sterke correlatie aangetoond van LCM met anemie, hogere ISS scores, neiging tot nierfalen, verhoogde lactaat dehydrogenase (LDH) niveaus, verhoogde serum-vrije lichte keten (SFLC) ratio, hogere frequentie van extramedullaire plasmacytomen, en slechtere overall survival (OS), waarschijnlijk te wijten aan gebrek aan differentiatie en skeletale destructie.,, Hoewel er in de literatuur voldoende gegevens over dit onderwerp zijn gevonden, zijn er in India niet direct gegevens beschikbaar om de ziektelast en de therapeutische implicaties ervan met betrekking tot serumeiwitsubtypering te beoordelen; hoewel enkele Indiase studies het klinische profiel van myeloma-patiënten in het algemeen en in een posttransplantatieomgeving hebben besproken, Dit in gedachten houdend, evalueerden we de klinische en hematologische kenmerken evenals de prognostische uitkomst van Indiase LCM-patiënten in vergelijking met de IgG- en IgA-isotypen zoals gedefinieerd op serum-immunofixatie en serumvrije lichte ketenassay.
Deze retrospectieve studie betrof alle nieuw gediagnosticeerde multipel myeloompatiënten (NDMM) die zich in de periode van september 2013 tot augustus 2016 op de hematologie-OPD presenteerden in ons tertiaire zorgcentrum. Patiënten met NDMM die behandeld werden en bij wie 1 jaar follow-up gegevens beschikbaar waren, werden in deze studie opgenomen. Patiënten met monoklonale gammopathie van onzekere betekenis, coëxistente maligniteiten, niet-secretorisch myeloom, solitair plasmacytoom van bot, recidief/refractair, en eerder behandelde gevallen van MM werden uitgesloten van de studie. Geïnformeerde toestemming van de patiënt en ethische goedkeuring werd verkregen van de institutionele beoordelingsraad. De patiënten werden geëvalueerd op basis van een gedegen anamnese, klinisch onderzoek, laboratorium- en beeldvormingsonderzoek, waaronder CRAB-kenmerken, zoals anemie, hypercalciëmie, nierinsufficiëntie en lytische botlaesies, beenmergonderzoek, serumeiwitelektroforese en immunofixatie, SFLC-ratio, Positron Emissie Tomografie (PET)-scan, en skeletonderzoek. Alle patiënten werden gedefinieerd in overeenstemming met de International Myeloma Working Group (IMWG) diagnostische criteria 2016 en geënsceneerd volgens het International Staging System (ISS). Informatie over cytogenetica/FISH-studies, vereist voor herziene ISS-scoring, was slechts bij 50 patiënten beschikbaar. Verrijking van plasmacellen werd uitgevoerd met CD138-positieve selectiekorrels (Stem Cell Technologies, Canada). De patiënten kregen een van de op bortezomib gebaseerde regimes, gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT), afhankelijk van de geschiktheid van de patiënt. BLD-21 bestond uit bortezomib 1,3 mg/m2 op dag 1, 4, 8 en 11 van elke 21-daagse cyclus, 40 mg dexamethason/dag op dag 1, 8 en 15 samen met 25 mg lenalidomide/dag gedurende 14 dagen per cyclus. Alternatieve regimes waren BTD met 100 mg thalidomide op dag 1-28 in plaats van lenalidomide of BCD met cyclofosfamide 300 mg/m2/dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus samen met bortezomib en dexamethason, respectievelijk gegeven bij selectieve patiënten. Alle patiënten werden geëvalueerd op responsstatus (CR/VGPR/PR) na voltooiing van vier therapiecycli, alsmede op progressievrije overleving (PFS) na 1 jaar en OS in overeenstemming met de IMWG uniforme responscriteria 2016 voor de beoordeling van behandelingsresultaten. Statistische analyse werd uitgevoerd met SPSS software versie 23.0 en gegevens werden gepresenteerd in gemiddelde (standaarddeviatie), mediaan (range), en frequentie (percentage). Associatie tussen categorische variabelen werd getest met de Fisher’s exact test. Vergelijking van kwantitatieve variabelen tussen groepen patiënten werd uitgevoerd door de niet-parametrische Mann-Whitney U-test en Wilcoxon rank-sum test, indien van toepassing. Continue variabelen met een normale verdeling werden getest met de t-toets voor twee onafhankelijke monsters. Significantie van PFS op 1 jaar werd berekend met log-rank test. P-waarde <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.
Van de 104 patiënten met nieuw gediagnosticeerde MM bij wie resultaten van serum immunofixatie (IFE) beschikbaar waren, hadden er 65 het IgG isotype (62,5%), 15 hadden IgA (14,4%), en 24 hadden LCMs (23,1%). De mogelijkheid van IgD/IgE myeloom werd uitgesloten door IFE voordat een definitieve diagnose van LCM werd gesteld. Drie patiënten hadden concomitante amyloïdose, terwijl twee patiënten plasmacelleukemie hadden. Slechts zes patiënten hadden extramedullaire plasmacytomen (5,8%), waarbij lymfeklieren, weke delen van de hoofdhuid, paravertebrale regio, nasopharyngeale wand en orbit betrokken waren, zoals aangetoond op magnetische resonantie beeldvorming of PET-scan, zonder voorkeursbehandeling voor een proteïne subgroep. Bij statistische analyse correleerden LCM patiënten goed met hypercalciëmie (P = 0,047) en hogere SFLC ratio’s (0,03). IgA isotype was sterk geassocieerd met anemie (P = 0.017) en lagere serum albumine niveaus (P = 0.001) . Er werd echter geen verschil gevonden tussen de drie subgroepen wat betreft serum LDH-spiegels, percentage beenmergplasmacellen, serum beta-2-microglobuline-spiegels, neiging tot nierfalen, of aanwezigheid van lytische botlaesies. ISS-III score werd waargenomen in 32,7%, 25%, en 28,6% van IgG, IgA, en LCM patiënten, respectievelijk. toont de prevalentie van verschillende cytogenetische afwijkingen gedetecteerd door FISH studies bij myeloma patiënten. Er werd echter geen predilectie voor een van de proteïnesubgroepen waargenomen. Respons minder dan PR (stabiele en progressieve ziekte) werd gezien in 24,1%, 10%, en 25% van IgG, IgA, en LCM patiënten, respectievelijk, hoewel het verschil niet statistisch significant was. Ook de PFS (1 jaar) of OS was niet significant verschillend in de drie subgroepen, ongeacht de transplantatiestatus. Ongeveer 20/34 (30,7%), 04/15 (26,6%) en 07/24 (29,1%) van de patiënten met respectievelijk IgG-, IgA- en LCM-subgroepen ondergingen ASCT met conditionering met hoge dosis melphalan in CR/VGPR.
 |
Tabel 1: Baseline kenmerken van nieuw gediagnosticeerde multipel myeloompatiënten met betrekking tot serum proteïne subtypering (n=104) Klik hier om |
 |
Figuur 1: Frequentie van cytogenetische afwijkingen bij myeloompatiënten Klik hier om te bekijken |
 |
Tabel 2: Prognostische score en respons op chemotherapeutische regimes bij nieuw gediagnosticeerde multiple myeloompatiënten op basis van serumeiwitsubtypering Klik hier om |
In de LCM-subgroep waren 13 (13/24 = 54.2%) en 11 (11/24 = 45,8%) van respectievelijk het lambda- en kappa-subtype. Bovendien was het lambda-subtype geassocieerd met hogere mediane bèta-2-microglobulineniveaus (P = 0,023) dan het kappa-subtype. Maar er was geen significant verschil tussen het kappa en lambda subtypes met betrekking tot anemie, serum LDH, hypercalciëmie, beenmergplasmacelpercentage, nierfalen, ISS scores, of chemosensitiviteit.
LCM is het subtype van MM dat gekenmerkt wordt door de productie van alleen lichte ketens en waarvan bekend is dat het vaak geassocieerd wordt met anemie, nierfalen, en een slechtere prognose. De diagnose moet onmiddellijk worden gesteld bij patiënten bij wie op serumeiwitelektroforese geen M-proteïne kan worden aangetoond, om onomkeerbare nierschade te voorkomen. Bortezomib, een omkeerbare proteasoomremmer, heeft een significante activiteit bij myeloompatiënten aangetoond en wordt veilig toegediend aan patiënten met nierfalen, zelfs die onder dialyse zijn. In deze studie komt de totale frequentie van de drie subgroepen goed overeen met de gepubliceerde literatuur, waarbij LCM 23,1% van alle NDMM-gevallen uitmaakt en het vaakst van het lambda-subtype is. Onze waarnemingen verschillen echter opvallend van die van Ríos-Tamayo et al. die een statistisch significante correlatie vonden van alleen lichtketen-subtype met neiging tot nierfalen, hogere ISS-scores, verhoogde LDH-spiegels, verhoogde SFLC-ratio, en lagere mediane PFS. Bovendien vertoonden slechts zes (6/104 = 5,8%) van onze patiënten de aanwezigheid van extramedullaire plasmacytomen (EMP’s), in tegenstelling tot de studie van Zhang e.a., waarin zij een veel hogere (33,3%) incidentie van EMP’s constateerden bij hun LCM-subset van patiënten. Wat de serum-LDH-spiegel betreft, komt onze bevinding goed overeen met die van Chim et al. die een sterke associatie aantoonden van een verhoogde LDH-spiegel met ISS III, maar niet met het serumeiwitisotype en de mate van complete respons (CR) op inductie. Onze waarnemingen zijn vergelijkbaar met die van Sasaki et al. die ook een sterke associatie van LCM vonden met jongere leeftijd, hypercalciëmie, en geen verschil in termen van serum LDH niveaus en beenmerg plasma cel percentage, maar in tegenstelling tot onze bevindingen, correleerden hun LCM patiënten sterk met anemie, nierfalen, hogere beta-2 microglobuline niveaus, en hogere pretransplantatie CR percentages na inductie. Bovendien concludeerden zij ook dat M-eiwit isotype geen invloed heeft op PFS of OS, vergelijkbaar met onze studie. Kumar et al. toonden aan dat PFS en algehele respons op behandeling bij post-ASCT patiënten niet worden beïnvloed door de resultaten van eiwitsubtypering, vergelijkbaar met onze studie. De belangrijkste beperkingen van de huidige studie zijn de kleine steekproefgrootte en de kortere follow-up gegevens.
Daaruit kan worden geconcludeerd dat de Indiase LCM patiënten een significant ander klinisch-hematologisch profiel hebben in vergelijking met andere gepubliceerde studies. Bovendien verschillen hun prognostische uitkomsten niet significant in vergelijking met patiënten van andere eiwitsubtypes wanneer zij worden behandeld met gestandaardiseerde op bortezomib gebaseerde regimes, in tegenstelling tot de waarnemingen van enkele andere gepubliceerde studies wereldwijd.
Financiële ondersteuning en sponsoring
Nihil.
Belangenconflicten
Er zijn geen belangenconflicten.
|
|
 |
|
Ríos-Tamayo R, Sánchez MJ, de Veas JL, Rodríguez T, José Manuel Puerta JM, Chang DL,et al. Licht keten multipel myeloom: Een single institution serie. J Leuk 2015;3:184.
|
|
|
Zhang JJ, Sun WJ, Huang ZX, Chen SL, Zhong YP, Hu Y, et al. Light chain multiple myeloma, clinic features, responses to therapy and survival in a long-term study. World J Surg Oncol 2014;12:234.
|
|
|
Cong X, Sun X, Qian L, Han Z. Klinische analyse van 43 patiënten met lichte keten multipel myeloom. Chin J Clin Oncol 2004;1:215.
|
|
|
Khan R, Apewokin S, Grazziutti M, Yaccoby S, Epstein J, van Rhee F, et al. Nierinsufficiëntie behoudt nadelige prognostische implicaties ondanks nierfunctieverbetering na totale therapie voor nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom. Leukemie 2015;29:1195-201.
|
|
|
Patil V. Ten year data of multiple myeloma patients treated at a tertiary care centre in Western India. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2017;17:1-16, e1-160.
|
|
|
Pegu AK, Dutta A, Todi VK. Klinisch profiel van multipel myeloom in een tertiair zorgcentrum uit Noordoost-India. J. Evol Med Dent Sci 2016;5:3382-5.
|
|
|
Kumar L, Boya RR, Pai R, Harish P, Mookerjee A, Sainath B, et al. Autologe stamceltransplantatie voor multipel myeloom: Resultaten op lange termijn. Natl Med J India 2016;29:192-9.
|
|
|
Kumar L, Iqbal N, Mookerjee A, Verma RK, Sharma OD, Batra A, et al. Complete respons na autologe stamceltransplantatie bij multipel myeloom. Cancer Med 2014;3:939-46.
|
|
|
Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos MV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538-48.
|
|
|
Kumar S, Paiva B, Anderson KC, Durie B, Landgren O, Moreau P, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17:e328-46.
|
|
|
Chim CS, Sim J, Tam S, Tse E, Lie AK, Kwong YL, et al. LDH is een ongunstige prognostische factor onafhankelijk van ISS bij transplantatiegerechtigde myeloompatiënten die op bortezomib gebaseerde inductieregimes krijgen. Eur J Haematol 2015;94:330-5.
|
|
|
Sasaki K, Shah N, Bashir Q, Hosing CM, Popat UR, Nieto Y, et al. Outcome of patients with light chain multiple myeloma compared to IgG/IgA myeloma after autologous Stem cell transplantation. Blood 2015;126:3194.
|